Jste si jisti, že pacient trpí centrální hypotyreózou?
Postižení hypofýzy nebo hypotalamu může způsobit hypotyreózu v důsledku nedostatečné stimulace jinak normální štítné žlázy tyreotropinem (TSH). Centrální hypotyreóza (CH) může být vrozená nebo familiární v důsledku genetických defektů (mutace genů kódujících transkripční faktory hypotalamu a hypofýzy, beta podjednotku TSH nebo receptor TRH), ale ve většině případů je sporadická jako důsledek lézí hypotalamu, nádorů hypofýzy, porodu koncem pánevním, zevního ozáření mozku, Sheehova syndromu a dalších příčin. CH se může vyskytovat jako izolovaný nález nebo může být spojena s jinými deficity hypofyzárních hormonů.
Přechodné nebo reverzibilní formy CH lze pozorovat během netyreoidálních onemocnění (NTI), při kterých může dojít ke snížení hypotalamické syntézy TRH a nastavení zpětné vazby, což vede k centrální hypotyreóze. Kromě toho může po zotavení z tyreotoxikózy následovat přechodná forma CH. A konečně mnoho léků (včetně kokainu, somatostatinových analogů, glukokortikoidů, dopaminergních sloučenin a bexarotenu) může ovlivnit neuroendokrinní mechanismy regulace TSH a vyvolat tak formu CH.
Pacienti s centrální hypotyreózou obvykle vykazují mírné až středně závažné příznaky a známky podobné příznakům primární hypotyreózy, které zahrnují únavu, zácpu, suchou kůži a přibývání na váze. Navíc přítomnost příznaků a symptomů jiných hypofyzárních hormonálních deficitů může maskovat základní CH. Dědičné formy CH jsou obvykle spojeny s těžkým novorozeneckým nástupem a vyznačují se typickými projevy vrozené primární hypotyreózy (žloutenka, makroglosie, hrubý pláč, neprospívání, zpomalený růst, pupeční kýla a hypotonie). U pacientů s defektem transkripčních faktorů je přítomnost kombinovaných defektů hypofyzárních hormonů naznačena spojením CH s hypoglykémií, insuficiencí nadledvin, typickými kraniofaciálními abnormalitami nebo těžkou růstovou retardací.
U většiny forem CH jsou však příznaky a symptomy nespecifické. Diagnóza je obvykle stanovena na základě biochemického vyšetření buď náhodně, nebo u pacientů vyšetřovaných pro poruchy hypotalamu nebo hypofýzy.
Co dalšího by pacient mohl mít?
Etiologie sporadické CH je poměrně heterogenní a je třeba zvážit následující diferenciální diagnózy:
-
invazivní léze hypotalamu nebo hypofýzy (kraniofaryngiomy, gliomy, meningeomy, makroadenomy hypofýzy a metastázy a prázdná sella)
-
iatrogenní příčiny (kraniální operace nebo ozařování, léky)
-
úrazy (úrazy hlavy, porod koncem pánevním)
-
infarkty
-
imunologická onemocnění (lymfocytární hypofyzitida)
-
infiltrativní léze (sarkoidóza, hemochromatóza, histiocytóza X)
-
infekční onemocnění (tuberkulóza, syfilis, mykózy)
-
idiopatické formy neznámých příčin
Klíčová laboratorní a zobrazovací vyšetření
Poznávacím znakem CH jsou nízké sérové hladiny cirkulujícího volného tyroxinu (FT4) do hypotyreózy spojené s nízkými/normálními sérovými koncentracemi TSH. Někteří pacienti s CH s převážně hypotalamickým defektem mohou mít vysoké sérové hladiny TSH, což je potenciálně zavádějící diagnóza, která může být zaměněna se subklinickou primární hypotyreózou. Přestože sérové hladiny TSH mohou být normální nebo vysoké, TSH je biologicky neaktivní a nemůže stimulovat tyreoidální TSH receptor. Měření sérových hladin volného trijodtyroninu (FT3) je velmi nespolehlivé, protože více než 30 % pacientů s CH má normální hladiny tohoto hormonu.
Měření protilátek proti štítné žláze může pomoci při odlišení CH od primární hypotyreózy, protože u pacientů s CH nebudou detekovatelné.
Měření různých parametrů periferního působení tyreoidálních hormonů, jako je globulin vázající pohlavní hormony, feritin, kostní markery, sérové lipidy a další, se nejeví jako diagnosticky užitečné, protože nemají dostatečnou senzitivitu a specificitu pro diagnostiku hypotyreózy.
U každého pacienta s CH by mělo být provedeno vyšetření hypotalamo-hypofyzární oblasti pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI).
Mělo by být zváženo provedení dynamického vyšetření. Test TRH (v USA není k dispozici) může být užitečný při potvrzení podezření na CH, i když rozlišení mezi terciární (hypotalamickou) a sekundární (hypofyzární) hypotyreózou může být obtížné.
Management a léčba onemocnění
Cílem léčby u pacientů s CH je obnovení normálních sérových koncentrací cirkulujících hormonů štítné žlázy podáváním substitučního levo-thyroxinu (LT4). Náhrada LT4 se u pacientů s primární hypotyreózou snadno titruje měřením sérových hladin TSH. Tato metoda však není užitečná u pacientů s CH, ačkoli nesnížené sérové hladiny TSH během léčby LT4 silně naznačují nedostatečnou léčbu.
Měření volných hormonů štítné žlázy v séru je hlavním faktorem určujícím adekvátní léčbu L-T4 u pacientů s CH. Několik nedávných prací týkajících se substituční léčby LT4 u pacientů s CH však nastínilo některé problémy při dosahování optimální substituce. V jedné nedávné studii Koulouri et al identifikovali ve své nemocnici pacienty s hypotalamo-hypofyzárními lézemi a stratifikovali je do skupin s vysokým a nízkým rizikem výskytu CH. Sérové hodnoty FT4 u těchto skupin pacientů byly obecně nižší než u pacientů s primární hypotyreózou adekvátně léčených LT4 (normální TSH).
Dále navrhují, že hladiny FT4 kolem 16 pmol/l (jejich laboratorní referenční rozmezí je 9-25 pmol/l) by mohly představovat vhodný cíl u pacientů léčených pro CH. Nakonec bylo navrženo měřit jak sérové hladiny FT3, tak FT4. Většina současných metod měření FT3 je však nepřesná a při sledování pacientů s CH se používá jen zřídka. Hodnocení klinických a dalších biochemických ukazatelů periferního působení hormonů štítné žlázy má také omezenou roli při sledování léčby LT4 u pacientů s CH.
U pacientů s rizikem kombinované hypofyzární hormonální nedostatečnosti (CPHD) je třeba před zahájením léčby LT4 vyloučit možnou souběžnou centrální adrenální insuficienci kvůli riziku precipitace adrenální krize. Pokud nelze funkci nadledvin před zahájením léčby LT4 posoudit, doporučuje se profylaktická léčba steroidy. Léčba LT4 by měla být zahájena nízkou denní dávkou (např. 25 mcg/den), zejména u osob s dlouhodobou hypotyreózou, a postupně titrována na plnou substituční dávku. Dávka substituční léčby LT4 se může u pacientů s CPHD lišit od pacientů s CH.
Například léčba rekombinantním lidským růstovým hormonem zasahuje do aktivity osy hypotalamus-hypofýza-štítná žláza a může buď demaskovat stav centrální hypotyreózy, nebo učinit substituční léčbu LT4 nedostatečnou. Kromě toho se strategie léčby liší u pacientů s CH, která je diagnostikována v novorozeneckém období, než v raném dětství. U novorozenců by měla být léčba zahájena plnými substitučními dávkami (10-15 mg/kg LT4), aby se minimalizovalo riziko hypotyreózy v kritickém období neurologického vývoje.
Závěrem lze říci, že substituční léčba LT4 by měla být u pacientů s CH prováděna s ohledem na následující skutečnosti:
-
Zahájit léčbu až po vyloučení adrenální insuficience
-
Stanovit konečnou dávku na základě věku a pohlaví (přibližně 1,4-1.7 mg/kg tělesné hmotnosti) pacienta
-
Udržujte hladinu sérového FT4 uprostřed normálního laboratorního referenčního rozmezí
-
Přehodnoťte dávku LT4 u pacienta s kombinovaným deficitem hypofyzárních hormonů
-
Sledovat sérové hladiny FT4 odebrané před každodenním požitím tablet LT4
-
Podezření na nedostatečnou léčbu, pokud jsou hladiny TSH >0.2 mU/L
-
V zemích s nedostatkem jódu zvažte možnou přítomnost uzlovité strumy s autonomní sekrecí hormonů štítné žlázy, abyste předešli možnému přeléčení LT4
Jaké jsou důkazy?/Reference
Agha, A, Walker, D, Perry, L, Drake, WM, Chew, SL, Jenkins, PJ, Grossman, AB, Monson, JP. „2007 Odhalení centrální hypotyreózy po substituci růstovým hormonem u dospělých hypopituitárních pacientů“. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 66. 2007. s. 72-77. (V sérii 84 pacientů s těžkým deficitem GH autoři prokazují, že u 30 z nich došlo během léčby rekombinantním hGH k hypotyreóze, čímž potvrzují předchozí studie na toto téma. Docházejí k závěru, že nedostatek GH může maskovat centrální hypotyreózu a že pacienti s hodnotami FT4 na dolní hranici normálního rozmezí by měli být před zahájením substituce GH léčeni LT4.“
Alexopoulou, O, Beguin, C, De Nayer, P, Maiter, D. „Clinical and hormonal characteristics of central hypothyroidism at diagnosis and during follow-up in adult patients“. Eur J Endocrinol. vol. 150. 2004. s. 1-8. (V tomto článku autoři zdůrazňují skutečnost, že měření FT4 je nepochybně nejlepším ukazatelem centrální hypotyreózy, ale u významné podskupiny pacientů zůstává v nízkém normálním rozmezí. Navíc naznačují, že časově podmíněné poklesy cirkulujících koncentrací FT4 větší než 20 % ve srovnání s bazálními hodnotami FT4 mohou indikovat přítomnost centrální hypotyreózy.“
Bonomi, M, Proverbio, MC, Weber, G, Chiumello, G, Beck-Peccoz, P, Persani, L. “ Hyperplastická hypofýza, vysoká sérová hladina glykoproteinového hormonu a-podjednotky a variabilní hladiny cirkulujícího tyreotropinu jako charakteristický znak centrální hypotyreózy způsobené mutacemi genu TSHβ“. J Clin Endocrinol Metab. vol. 86. 2001. s. 1600-1604. (Ačkoli mutace v genu kódujícím podjednotku TSHβ jsou vzácné, tato publikace navrhuje řadu klinických a biochemických charakteristik k dosažení přesné diagnózy.)
Ferretti, E, Persani, L, Jaffrain-Rea, ML, Giambona, S, Tamburrano, G, Beck-Peccoz, P. „1999 Evaluation of the adequacy of L-T4 replacement therapy in patients with central hypothyroidism“. J Clin Endocrinol Metab. vol. 84. 1999. s. 924-929. (Při hodnocení adekvátnosti substituční terapie L-T4 se zdá, že k přesnějšímu odhalení pacientů s nadměrnou nebo nedostatečnou léčbou jsou nezbytné jak sérové hladiny FT4, tak TSH spolu s některými biochemickými ukazateli účinku hormonů štítné žlázy. Autoři navrhují udržovat hladiny cirkulujícího FT4 uprostřed laboratorních referenčních hodnot.“
Giavoli, C, Porretti, S, Ferrante, E, Cappiello, V, Ronchi, CL, Travaglini, P, Epaminonda, P, Arosio, M, Beck-Peccoz, P. „Rekombinantní substituční terapie hGH a osa hypotalamus-hypofýza-štítná žláza u dětí s deficitem GH: kdy se máme obávat výskytu centrální hypotyreózy?“. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 59. 2003. s. 806-810. (V tomto článku autoři ukazují, že na rozdíl od situace pozorované u pacientů s mnohočetným deficitem hypofyzárních hormonů (MPHD) nevyvolává substituční terapie rhGH u dětí s idiopatickým izolovaným GHD centrální hypotyreózu, což dále podporuje názor, že u dětí s MPHD, stejně jako u dospělých, GHD maskuje přítomnost centrální hypotyreózy. Pomalý růst (navzdory adekvátní substituci rhGH a normální hladině IGF-I) je důležitým klinickým markerem centrální hypotyreózy, proto je u léčených dětí s MPHD povinné přísné sledování funkce štítné žlázy.“
Haugen, BR. „2009 Léky, které potlačují TSH nebo způsobují centrální hypotyreózu“. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. vol. 23. 2009. s. 793-800. (Užitečný přehled všech léků, které mohou zasahovat do centrální regulace funkce štítné žlázy.)
Koulouri, O, Auldin, MA, Agarwal, R, Kieffer, V, Robertson, C, Falconer Smith, J, Levy, MJ, Howlett, TA. „Diagnostika a léčba hypotyreózy při nedostatku TSH ve srovnání s primárním onemocněním štítné žlázy: pacienti s hypofýzou jsou ohroženi nedostatečnou substitucí levotyroxinem“. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 74. 2011. s. 744-749. (Autoři pomocí klinického informačního systému svého oddělení identifikovali všechny pacienty s diagnózou jakéhokoli typu nádoru hypofýzy, kteří byli navštíveni na klinice v průběhu 2 let. Pacienty rozdělili na pacienty s vysokým a nízkým rizikem deficitu TSH na základě přítomnosti makroadenomu a/nebo intervence v podobě chirurgického zákroku nebo radioterapie. Porovnali jsme hodnoty fT4 u těchto pacientů s hodnotami u pacientů s primárním onemocněním štítné žlázy v jejich registru hypotyreóz ve stejném časovém rozmezí, přičemž jsme hodnotili pouze ty vzorky považované za eutyreózní, u nichž byl TSH v normě. Dávky levotyroxinu byly u pacientů s hypofyzárním onemocněním ve srovnání s primárním onemocněním štítné žlázy obecně podhodnoceny a z údajů vyplývá, že někteří neléčení pacienti měli ve skutečnosti deficit TSH.“
LaFranchi, SH. „Newborn screening strategies for congenital hypothyroidism: an update“ (Strategie novorozeneckého screeningu vrozené hypotyreózy: aktualizace). J Inherit Metab Dis. vol. 33. 2010. pp. S225-S233. (Jedná se o aktualizovaný přehled substituční léčby LT4 u pacientů s vrozenou primární nebo centrální hypotyreózou.)
Persani, L, Ferretti, E, Borgato, S, Faglia, G, Beck-Peccoz, P. „Circulating TSH bioactivity in sporadic central hypothyroidism“. J Clin Endocrinol Metab. vol. 85. 2000. pp. 3631-3635. (Sekrece TSH s nízkou bioaktivitou u pacientů s centrální hypotyreózou vysvětluje chybějící korelaci mezi imunoreaktivním TSH a koncentracemi volného tyreoidálního hormonu a chybějící/zhoršené přírůstky volného tyreoidálního hormonu po akutní stimulaci endogenního TSH pomocí TRH. Sekrece molekul TSH se sníženou bioaktivitou je častou změnou u pacientů s hypotalamo-hypofyzárními lézemi, která přispívá spolu s poruchou hypofyzární rezervy TSH k patogenezi CH.“
Pfäffle, R, Klammt, J. „Pituitary transcription factors in the aetiology of combined pituitary hormone deficiency“. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. vol. 25. 2011. str. 43-60. (V tomto přehledu autoři shrnují nejnovější poznatky o genetických příčinách vrozené centrální hypotyreózy v kombinaci s vícečetným deficitem hypofyzárních hormonů)
Yamada, M, Mori, M. „Mechanisms related to the pathophysiology and management of central hypothyroidism“. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. vol. 4. 2008. pp. 683-694. (V tomto přehledu se autoři zaměřují na prevalenci CH a stav hormonů štítné žlázy, zejména sérovou hladinu TSH u jednotlivých poruch, a diskutují o vhodné léčbě.)