Cerebrální malárie: mechanismy poškození mozku a strategie pro zlepšení neurokognitivních výsledků

Mechanismy nervového poškození u cerebrální malárie nejsou dostatečně známy. Ačkoli patogeneze mozkové malárie není zcela objasněna, její poznání může poskytnout vodítka k mechanismům poškození mozku. Kromě toho popisy prognostických faktorů neurokognitivních následků a postmortální studie poskytly určité porozumění. Tři pozorování však vyvolávají následující otázky: 1) jak může převážně intravaskulární parazit způsobit tolik neuronální dysfunkce? 2) proč je navzdory velkému množství parazitů v mozku většiny pacientů koma tak rychle reverzibilní při léčbě a s velmi malým množstvím prokazatelných tkáňových nekróz? a 3) proč navzdory podobnému obrazu mají některé děti špatný neurologický výsledek, zatímco u jiných se stav zlepšuje a nemají téměř žádný deficit?“

Základním problémem při posuzování patogeneze mozkové malárie je relativní nedostatek patologických nebo fyziologických údajů o CNS u lidí. Protože invazivní vyšetření mozkové tkáně není bezpečné, dostupné údaje pocházejí převážně z pitevních studií. Tyto studie však mají omezenou velikost vzorku a nemohou se zabývat potenciálními rozdíly u přeživších pacientů ve srovnání s pacienty, kteří zemřeli. Vzhledem k tomuto omezení byla většina studií patogeneze provedena na zvířecích modelech, zejména na myších modelech zahrnujících myši C57BL/6 nebo CBA infikované P. berghei ANKA. Přestože poskytly řadu informací, důležité rozdíly v tom, co je známo o patogenezi u lidí ve srovnání s myšmi, naznačují, že přímá extrapolace výsledků na lidskou mozkovou malárii nemusí být vhodná (19).

Sekvestrace parazitů v mozku

Sekvestrace parazitů v mozkové mikrovaskulatuře je považována za ústřední faktor patogeneze a výsledné patofyziologické změny ve tkáni v okolí sekvestrovaných parazitů, což může vysvětlovat, proč intravaskulární parazit může způsobit nervovou dysfunkci a proč mohou mít někteří pacienti špatný výsledek. Je zřejmé, že existují i další faktory, protože sekvestrace je pozorována i u pacientů, kteří umírají na jiné komplikace malárie falciparum (20).

Sekvestrace je výsledkem adherence pRBC k endoteliální výstelce (cytoadherence) pomocí proteinů odvozených od parazitů, které jsou vystaveny na povrchu erytrocytů (21). Skupina antigenů parazitů včetně Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein-1 (PfEMP-1) zprostředkovává vazbu na receptory hostitele, z nichž nejdůležitější je intercelulární adhezní molekula-1 (ICAM-1), jejíž exprese je zvýšená v oblastech přiléhajících k sekvestrovaným parazitům. Hmotnost sekvestrovaných parazitů se dále zvyšuje, když adherované erytrocyty aglutinují s jinými pRBC, vytvářejí rozety s neparazitovanými erytrocyty nebo využívají shlukování zprostředkované trombocyty k vzájemné vazbě. Sekvestrace zhoršuje perfuzi a může zhoršit kóma v důsledku hypoxie. Navíc se snižuje schopnost pRBC deformovat se a procházet mikrovaskulaturou (22). Hypoxie a nedostatečná perfuze tkání proto mohou být hlavními patofyziologickými událostmi. I když může dojít ke kritickému snížení přísunu metabolitů (kyslíku a glukózy), u většiny dětí je významná nekróza nervové tkáně nepravděpodobná, protože při specifické antimalarické léčbě je kóma rychle reverzibilní. V přítomnosti zvýšených metabolických nároků, například při záchvatech a horečce, je však riziko nervového poškození vyšší a může být horší, pokud je pacient hypoglykemický (23) nebo pokud je průtok krve dále narušen intrakraniální hypertenzí (24).

Cytokiny, chemokiny a excitotoxicita

Cytokiny a chemokiny hrají v patogenezi komplexní roli a mají jak ochranné, tak škodlivé účinky. Antigeny parazitů uvolněné při schizogonii spouštějí uvolňování pro- i protizánětlivých cytokinů. Přestože rovnováha mezi těmito mediátory je rozhodující pro kontrolu parazitů, jejich role v patogenezi poškození neuronů je nejasná. TNF, nejrozsáhleji studovaný cytokin u mozkové malárie, zvyšuje expresi ICAM-1 na mozkovém cévním endotelu a zvyšuje tak cytoadhezi pRBC. V blízkosti oblastí sekvestrace dochází ke zvýšené lokální syntéze. Důležité je načasování, protože na počátku onemocnění může TNF působit protektivně, ale dlouhodobě vysoké hladiny přispívají ke komplikacím (25). TNF se také podílí na regulaci synaptického přenosu (síla, škálování a dlouhodobá potenciace) (10). Synaptické změny zprostředkované cytokiny tedy mohou přispívat k syndromu mozkové malárie. Navzdory významu TNF v patogenezi se nepodařilo snížit mortalitu pentoxifylinem, který snižuje produkci TNF makrofágy (26,27), ani MAb proti TNF (28).

Důležité jsou i některé další cytokiny a chemokiny, zejména interleukin (IL)-1b, IL-6 a IL-10 (29), ale nízké hladiny chemokinu RANTES jsou nezávisle spojeny s mortalitou (30). Role NO je kontroverzní. Souvislost mezi aktivitou NO a indukovatelnou NO syntázou s patogenezí je rozporuplná (31,32). NO se podílí na obraně hostitele, udržování stavu cév a neurotransmisi a předpokládá se, že je efektorem pro TNF. Předpokládá se, že zánětlivé cytokiny regulují indukovatelnou NO syntázu v mozkových endoteliálních buňkách, což vede ke zvýšené produkci NO. NO může procházet hematoencefalickou bariérou (BBB), difundovat do mozkové tkáně a narušovat neurotransmisi, a proto může být částečně zodpovědný za reverzibilní kóma (33).

V patogenezi mohou být důležité i další zánětlivé produkty, jako jsou metabolity kynureninové cesty – kyselina chinolinová a kynurenová. Kyselina chinolinová je agonistou NMDA receptorů a excitotoxinem. Na zvířecích modelech mozkových onemocnění způsobuje záchvaty, zatímco kyselina kynurenová je antagonistou a je obecně považována za neuroprotektivní. Excitace kyselinou chinolinovou může přispívat ke křečím u mozkové malárie. U dětí dochází k odstupňovanému zvýšení koncentrace v mozkomíšním moku (CSF) napříč skupinami výsledků se zvyšující se závažností (34), ačkoli u dospělých byly zvýšené hladiny spojeny s poruchou funkce ledvin (35). Vzhledem k úloze NMDA receptorů v modulaci neurotransmise a jako agonistů mohou mít vysoké hladiny kyseliny chinolinové dlouhodobé škodlivé účinky na kognitivní funkce.

Poškození endotelu, apoptóza, dysfunkce BBB a intrakraniální hypertenze

Cytoadherence pRBC na endotel zahajuje kaskádu událostí začínající transkripcí genů zapojených do zánětu, signalizace mezi buňkami a přenosu signálu, které vedou k aktivaci endotelu, uvolnění endoteliálních mikročástic (EMP) a apoptóze hostitelských buněk (36). V cévách obsahujících pRBC dochází k rozsáhlé aktivaci endotelu a ve srovnání s jinými komplikacemi falciparum malárie je u pacientů v kómatu pozorováno významné zvýšení cirkulujících EMPs (37). Interakce mezi pRBC a trombocyty (které produkují destičkové mikročástice) navíc způsobují další poškození endotelových buněk přímým cytotoxickým účinkem (38). Je také narušena obnova poškozeného endotelu, protože nedochází k mobilizaci dostatečného množství cirkulujících endoteliálních progenitorových buněk (39) a jsou změněny plazmatické hladiny endoteliálních regulátorů, angiopoetinu-1 a angiopoetinu-2 (40).

V myších modelech je apoptóza pozorována nejprve u endoteliálních buněk a poté u neuronů a glie (41); podnětem je kontakt pRBC s endotelem (42) (obr. 1). Dochází ke kumulaci aktivovaných/efektorových CD8 lymfocytů. Apoptóza může být indukována prostřednictvím procesu závislého na perforinu, protože mozkové příznaky nejsou pozorovány u modelů s deficitem perforinu, ale pouze u divokých forem, které vykazují vysoký nárůst perforinové mRNA (43). Byly popsány čtyři vzorce axonálního poškození: jednotlivé axony, difuzní nebo více fokální parenchymové skvrny a těla neuronálních buněk (44) a axonální poškození korelující s plazmatickým laktátem a hloubkou kómatu. Zdá se, že axony u dětí jsou náchylnější k poškození, protože medián hladiny tau proteinu asociovaného s mikrotubuly v CSF je 3krát vyšší než u dospělých (45). Zvýšená náchylnost k poškození může vysvětlovat vyšší výskyt následků u dětí.

Perivaskulární makrofágy v okolí cév s parazity exprimují receptory, jako je sialoadhesin, které jsou obvykle přítomny pouze v případě, že došlo ke kontaktu s plazmatickými proteiny (46). Přestože narušení v místech sekvestrace může vystavit neurony plazmatickým proteinům, významný únik plazmatických proteinů do perivaskulárních prostor nebyl pozorován (47). Přesto je intrakraniální hypertenze u afrických dětí běžná; až 40 % dětí s hlubokým komatem má na snímcích počítačové tomografie otok mozku (48). K hypertenzi může přispívat dysfunkce BBB, i když zvýšený objem mozku může být způsoben sekvestrací a zvýšeným průtokem krve mozkem v důsledku záchvatů, hypertermie nebo anémie.

Intrakraniální hypertenze snižuje mozkový perfuzní tlak, přísun živin a kyslíku a může vést ke globálnímu ischemickému poškození, herniaci, kompresi mozkového kmene a smrti (24,49). Ischemické poškození je patrné na akutní počítačové tomografii a vzor poškození odpovídá kritickému snížení perfuzního tlaku (48). Konvalescentní skeny u těchto pacientů ukazují mozkovou atrofii. Mnoho dětí s těžkou hypertenzí je propuštěno se spastickou kvadruplegií a následně s těžkou poruchou učení (24).

Cerebrální krevní průtok a perfuze

Pacienti s mozkovou malárií mají zvýšený mozkový krevní průtok. Toto zvýšení je pravděpodobně adaptivní reakcí na vysokou metabolickou potřebu přizpůsobit dodávku kyslíku a živin požadavkům, protože saturace kyslíku v jugulárním bulbu zůstává v normě (50). Nedávné studie sítnice však poskytly důkazy o snížené lokální perfuzi (51,52). V oku jsou u většiny dětí s mozkovou malárií pozorovány četné diskrétní oblasti (100-1000 μm) zbělení sítnice. Tyto oblasti mají zhoršenou kapilární perfuzi při fluoresceinové angiografii (51), obrázek 2. Fyziologicky je snížená lokální perfuze spojena s abnormálním elektroretinografem (52). Pokud sítnice zrcadlí dění v mozku, může být podobná obstrukce přítomna i v mozku a koma u mozkové malárie může být částečně důsledkem nedostatečné perfuze ve více, ale malých oblastech mozku. Vzhledem k tomu, že postižené oblasti mozku jsou malé, při včasné léčbě a rychlém uvolnění obstrukce dochází k minimální nekróze tkáně a časné obnovení perfuze může vysvětlit téměř úplné obnovení hrubých neurologických funkcí u většiny pacientů. Vystavení hypoxii však stále zanechává u mnoha dětí jemné (např. kognitivní) deficity. U těch, kteří zemřou nebo se u nich vyvine těžké poškození mozku, může být sekvestrovaná hmota vyšší, obstrukce průtoku krve se nedá snadno zvrátit a hypoxické a ischemické poškození je rozsáhlejší (53).

Může dojít také ke změně regionálního průtoku krve. V transkraniální dopplerovské studii byly sonografické abnormality spojeny s lateralizačním deficitem u šesti z 11 dětí, u nichž se po zotavení vyvinul závažný funkční deficit (54), zatímco u pacientů s těžkou intrakraniální hypertenzí byl pozorován lineární vztah mezi mozkovým perfuzním tlakem a rychlostí krevního průtoku, což naznačuje, že je narušena autoregulace. U některých pacientů, kteří později zemřeli, byly navíc pozorovány sonografické rysy naznačující progresivní intrakraniální hypertenzi.

Záchvaty

Plasmodium falciparum je epileptogenní a riziko záchvatů se zvyšuje s parazitemií (55). Záchvaty jsou častým rysem dětské mozkové malárie; >80 % je přijato se záchvaty a u 60 % se záchvaty během přijetí opakují (56). Na jiných modelech je popisováno ireverzibilní poškození neuronů po dlouhodobé záchvatové aktivitě; během několika dnů je na MRI rozpoznán edém (57), který je však v průběhu času nahrazen lokální atrofií a gliózou (58). Neexistuje však shoda v tom, zda záchvaty způsobují poškození mozku, nebo jsou projevem poškozeného mozku (59,60). Ačkoli tedy profylaktická antikonvulziva u traumatického poranění mozku (TBI) zabránila okamžité recidivě záchvatů, nesnížila riziko následné epilepsie (61). Podobně vysoké dávky profylaktického fenobarbitalu u dětí s mozkovou malárií významně snížily recidivy záchvatů (62), ale nezlepšily kognitivní výsledky (63). V této studii však byla profylaxe fenobarbitalem spojena se zvýšenou úmrtností (na respirační depresi) a studie kognitivních výsledků zahrnovala pouze polovinu původní kohorty. Pravděpodobným scénářem je, že poškození mozku je způsobeno noxou iniciující záchvat. Dlouhotrvající záchvaty mohou toto poškození zhoršit a nastavit začarovaný kruh nervového poškození a dalších záchvatů.

Hloubka, trvání a příčina kómatu

Předpokládá se, že mozková malátnost není jeden homogenní syndrom, spíše čtyři odlišné skupiny: prolongovaný postiktální stav, skrytý status epilepticus, závažný metabolický rozvrat a primární neurologický syndrom (64). Pátou skupinou mohou být pacienti s falešnou mozkovou malárií, u nichž má kóma jiné příčiny a parazitémie je náhodná (8).

Pacienti s prodlouženým postiktálním stavem mají kóma sekundárně v důsledku záchvatů, do 6 hodin nabývají vědomí a mají dobré neurologické zotavení. Přestože se záchvaty liší od prostých febrilních záchvatů, mohou být ve hře stejné rizikové faktory. Na druhé straně u osob s konvertovaným status epilepticus se po prolongovaných záchvatech objevuje kóma. Fyzické známky záchvatové aktivity jsou často tak minimální, že nemusí být rozpoznány. Nerozpoznání tohoto stavu může mít katastrofální následky, protože tito pacienti jsou hypoxičtí a hyperkarbičtí v důsledku hypoventilace a hrozí jim aspirace. Neurokognitivní výsledek může záviset na tom, jak dlouho záchvaty trvaly.

Pacienti s těžkým metabolickým rozvratem mohou nabýt vědomí několik hodin po resuscitaci. Porucha vědomí je sekundárním jevem nepříznivého prostředí. Opět platí, že delší období buď hypoglykémie, nebo acidózy může způsobit neuronální dysfunkci nebo smrt a výsledek může u přeživších záviset na délce expozice.

Smrt a neurologické následky mohou vzniknout různými mechanismy. U gambijských dětí byly neurologické následky spojeny s opakovanými záchvaty a s hlubokým a dlouhotrvajícím kómatem, zatímco smrt byla spojena s hypoglykémií a acidózou, což naznačuje, že většina časných úmrtí při mozkové malárii může být důsledkem ohromného metabolického rozvratu (65). Včasná korekce těchto poruch může získat čas na definitivní léčbu. Nedávné studie fáze II albuminu jako resuscitační tekutiny toto tvrzení podpořily (66) a vedly k probíhající studii Fluid Expansion as Supportive Therapy pro velmi nemocné děti v několika afrických nemocnicích.

Pacienti s primárním neurologickým syndromem se vyskytují se záchvaty často bez závažných metabolických poruch a mají nejhorší neurokognitivní výsledky. Nejsou těžce anemičtí a kóma u nich přetrvává 24-48 h dlouho po odeznění záchvatů. Častá je intrakraniální hypertenze. Kóma může být primárním důsledkem intrakraniální sekvestrace parazitů malárie.

Patogeneze některých specifických poruch

Kognitivní následky.

V prospektivní studii byly popsány dlouhodobé kognitivní poruchy u 25 % dětí (18). V retrospektivních studiích byl dokumentován výskyt 14-24 % (17,67). Mezi rizikové faktory kognitivního postižení patřily hypoglykémie, záchvaty, hloubka a trvání kómatu a hyporeflexie (18,23,67,68). Pouze jedna studie se zabývala imunopatogenezí kognitivních poruch (29). V této studii nekorelovaly sérové hladiny četných cytokinů a chemokinů s poruchou 6 měsíců po propuštění, ale CSF hladiny TNF korelovaly s pracovní pamětí a pozorností, což naznačuje, že zvýšené hladiny TNF v CNS negativně ovlivňují dlouhodobé kognitivní výsledky. Nedostatek literatury o rizikových faktorech kognitivního postižení zdůrazňuje potřebu dalších studií v této oblasti.

Postižení řeči a jazyka.

Cerebrální malárie je hlavní příčinou získaných jazykových poruch v tropech; 11,8 % přeživších dětí má deficity zejména ve slovní zásobě, receptivní a expresivní řeči, hledání slov a fonologii. Většina deficitů je pozorována u podskupiny dětí, z nichž některé mají současně poruchy neverbálních funkcí, paměti nebo pozornosti (69). Patogeneze není dostatečně objasněna; není jasné, zda jsou jazykové deficity součástí globálního poškození, nebo těžká malárie způsobuje poškození specifických jazykových center. Studie s funkčním zobrazováním mohou být užitečné pro vymezení patogeneze.

Epilepsie.

Epilepsie se rozvíjí u ∼10 % exponovaných dětí měsíce až roky po expozici (16) a kumulativní incidence se s časem zvyšuje (70). Ačkoli se záchvaty u mozkové malárie vyskytují v kontextu horečnatého onemocnění a mnohé mají komplexní rysy, temporální epilepsie je vzácná; místo toho jsou pozorovány většinou generalizované tonicko-klonické a sekundárně generalizované záchvaty (71). Patogeneze epilepsie není dostatečně objasněna, ačkoli může být důsledkem fokálního hypoxicko-ischemického poškození v hraničních oblastech mozkové cirkulace (56,72) nebo globálního ischemického poškození (48,72).

Současné koncepce epileptogeneze předpokládají, že u pacientů vystavených poškození mozku se v mozku může vyvinout více oblastí hyperexcitabilních sítí, z nichž každá má jinou pravděpodobnost záchvatů a nezávislé výboje. Klinické záchvaty se mohou vyvinout, když se tyto výboje spojí a zasáhnou větší část okolního normálního mozku (73). Tento koncept byl studován na zvířecích modelech a u pacientů s neřešitelnou epilepsií temporálního laloku, u nichž dochází k rozsáhlému úbytku nervových buněk, glióze, axonálnímu prorůstání a tvorbě nových synapsí v hipokampu. Přeživší neurony a glie exprimují geny kódující iontové kanály a receptory – změny, o nichž se předpokládá, že jsou zodpovědné za změněné fyziologické vlastnosti poškozené oblasti (74). Pokud je tento koncept pravdivý, může být u mozkové malárie hypoxické/ischemické poškození nervů v oblastech bez perfuze náhodným mechanismem.

Poruchy chování a neuropsychiatrické poruchy.

U dětí zahrnují problémy s chováním nepozornost, impulzivitu a hyperaktivitu, poruchy chování a narušený sociální vývoj. Objevuje se také obsedantní, sebepoškozující a destruktivní chování (17,55) (Richard Idro, osobní pozorování). Příznaky se objevují 1-4 měsíce po expozici a patogeneze je nejasná. U dospělých se po odstranění parazitů rozvíjí postmalarický neurologický syndrom (tabulka 1) (75). Patogeneze je rovněž nejasná. K jasnému popisu těchto problémů, prozkoumání patogeneze a zahájení terapeutických studií jsou zapotřebí prospektivní studie.

Shrnem lze říci, že cytoadherence a sekvestrace pRBC v mozkové mikrovaskulatuře iniciují lokální poškození endotelu a apoptózu, zánět, dysfunkci BBB, otok mozku a intrakraniální hypertenzi. Sekvestrace zhoršuje místní perfuzi a může způsobit hypoxické poškození. Škodlivé inzulty a epileptogenní parazity způsobují záchvaty, které zase mohou nastavit začarovaný kruh poškození mozku a dalších záchvatů. Závažný metabolický rozvrat může poškození ještě zhoršit. Rozsah poškození mozku může záviset na příčině kómatu, stupni mikrovaskulární obstrukce a zánětlivé reakci, délce expozice, přítomnosti souběžných komplikací, jako je šok, a dostupnosti a rychlosti intervencí. Pro zlepšení výsledku mohou různé mechanismy poranění vyžadovat samostatné zásahy.