Chemodenervation for treatment of limb spasticity following spinal cord injury: a systematic review

Search strategy

Vyhledávání v elektronické databázi přineslo 415 článků, z nichž 58 bylo duplicitních (obr. 1). Dalších 13 článků bylo doplněno skenováním referenčních seznamů. Po přezkoumání názvů a abstraktů zůstalo k podrobnému zkoumání 58 článků. Po uplatnění kritérií pro zařazení bylo do tohoto přehledu zařazeno celkem 19 článků.

Obrázek 1
obrázek1

Schéma výběru studií. CDSR, Cochrane Database of Systematic Reviews; CENTRAL, Cochrane Central Register of Controlled Trials.

Studie

Devět studií zkoumalo použití BoNT,26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 a deset studií zkoumalo fenol/alkohol35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 pro léčbu spasticity u SCI s chemodenervací. Rešerše literatury neidentifikovala žádné randomizované ani nerecenzované studie zabývající se léčbou spasticity ve vzorku populace s ⩾50 % účastníků SCI, což vylučuje použití PEDro a Downsovy a Blackovy škály pro hodnocení kvality. Jedna RCT od Richardsona et al.45 měla 6 z 52 účastníků s SCI; nepodařilo se nám však získat údaje na úrovni účastníků, proto byla tato studie vyloučena. Všechny zahrnuté studie nebyly zaslepené; riziko zkreslení bylo proto u všech zahrnutých studií vysoké. Žádná ze studií nebyla dostatečně silná.

Popis výsledných opatření

V rámci studií bylo použito celkem 43 různých výsledných opatření (tabulka 1). Celkem 25 měření bylo zařazeno do domény struktury a funkce těla ICF, 15 do domény aktivity, žádné do domény participace a environmentálních/osobních faktorů a tři měření nespadala do žádné ze čtyř domén. Žádná studie nepoužila výsledné měření, které by měřilo kvalitu života. Nejčastěji používaným výsledným měřítkem byla MAS (n=10).

Chemodenervace pomocí BoNT

BoNT se vstřikuje do spastických svalů, aby způsobil slabost prostřednictvím blokády nervosvalového spojení. Toxin je internalizován presynaptickým motorickým neuronem, kde inhibuje uvolňování acetylcholinu narušením funkce komplexu SNARE, který je nezbytný pro exocytózu presynaptických vezikul.2 Pro použití při léčbě spasticity existují dva sérotypy BoNT: Typ A (např. Botox, Dysport, Xeomin) a typ B (Myobloc). Mechanicky se liší místem vazby na komplexu SNARE.46 Konečný výsledek je však stejný – neuvolňuje se acetylcholin, dochází k inhibici nervosvalového přenosu a svalové paréze. Klinicky může účinek BoNT trvat 2-6 měsíců. Časem kolaterální klíčení a dorůstání nervových zakončení účinky BoNT zvrátí.9

Účinky BoNT na jedince s SCI byly zaznamenány ve třech pre-post studiích 4. úrovně26, 27, 28 a v šesti studiích 5. úrovně (jeden retrospektivní přehled grafů,29 pět sérií případů/studií30, 31, 32, 33, 34). Výsledky zahrnutých studií jsou shrnuty v tabulce 2. Všechny studie zkoumaly BoNT sérotypu A. Celkové dávky byly různé a pohybovaly se od 50 do 400 U (Botox) nebo od 400 do 2360 U (Dysport). Sledování po injekci se v jednotlivých studiích pohybovalo od 14 dnů do 6 měsíců. Dvě z pre-post studií měly pouze část účastníků s SCI: Opara et al.27 zahrnoval také účastníky s roztroušenou sklerózou a Beseler et al.28 zahrnoval účastníky po mrtvici a poranění mozku. Jedna série případů31 zahrnovala také pacienty po cévní mozkové příhodě. V tomto přehledu jsou popsány pouze výsledky, které se týkaly účastníků s SCI.

Všechny studie27, 28, 30, 31, 32, 33 měřící MAS uváděly pokles alespoň jednoho bodu v reakci na BoNT. Většina studií26, 27, 28, 29, 31, 33 rovněž uváděla zlepšení funkčních výsledků v doméně aktivity ICF. Zlepšení MAS však nebylo vždy spojeno se zlepšením funkce; 8 z 19 účastníků v sérii případů Hecht et al.30 z tohoto důvodu přerušilo injekce BoNT. Většina účastníků vnímala znatelné snížení spasticity. Pouze účastníci s relevantním globálním subjektivním zlepšením se však rozhodli v injekcích pokračovat.

Malý (n=28) retrospektivní přehled grafů od Marciniaka et al.29 nezaznamenal žádné rozdíly ve zlepšení na stupnici AISA Impairment Scale (AIS) A oproti B,C nebo D (40 % oproti 70 %, P=0,315), injekce do ⩽1 roku od SCI oproti >1 roku (60 % oproti 65 %, P=1.000) nebo injekce do horní versus dolní končetiny (65 % versus 64 %, P=1,000).

Nežádoucí účinky při injekcích BoNT

Čtyři28, 29, 33, 34 z devíti studií neuváděly nežádoucí účinky. Bernuz et al.26 uvedli, že 3/15 účastníků mělo po injekci přímého femuru následnou slabost flexe kyčle, přestože neměli slabost extenzorů kolene. Nebylo uvedeno, zda tato slabost ovlivnila schopnost chůze, a nebyla provedena subanalýza, zda byly výsledky u těchto postižených jedinců horší. Doba trvání slabosti nebyla uvedena. Hecht et al.30 uvedli 3/19 případů přechodné svalové slabosti dolních končetin, ale rovněž neuvedli dobu trvání slabosti ani dopad na funkční schopnosti. Hecht et al.30 rovněž uvedli 1/19 případů lokalizované svalové bolesti po injekci se zvýšenou hodnotou CK, přičemž následná vyšetření prokázala periferní neuropatii a myopatii. Autoři se domnívali, že tyto nálezy byly nezávislé na injekci.

Úrovně důkazů, BoNT

Na základě tří pre-post studií,26, 27, 28 jednoho retrospektivního přehledu grafů29 a pěti sérií případů/studií30, 31, 32, 33, 34 existují důkazy úrovně 4 a 5, že BoNT má variabilní účinky na spasticitu dolních končetin u SCI. Obecně došlo ke zlepšení výsledných ukazatelů, které se zabývaly tělesnou stavbou a funkcí (například MAS), jakož i aktivitami (například chůzí). Zlepšení MAS alespoň o jeden bod však nemuselo nutně znamenat zlepšení aktivit nebo subjektivní globální zlepšení. Existují důkazy úrovně 5, že BoNT může zlepšit funkci horních končetin u jedinců se spasticitou po SCI29 a že není rozdíl ve výsledcích mezi jedinci s AIS A versus AIS B-D, zda jsou injekce prováděny ⩽1 rok versus ⩾1 rok po úrazu, nebo do horních versus dolních končetin.29 Malé velikosti vzorků a vysoké riziko zkreslení však omezují pevné závěry a je zřejmé, že k potvrzení přínosu BoNT jako léčby spasticity u jedinců se SCI je nutný další výzkum.

Chemodenervace fenolem/alkoholem

Fenol a etanol zprostředkovávají svůj účinek prostřednictvím přímé neurolýzy nervů, které zásobují spastické svaly. Injekce těchto látek do oblasti nervu způsobuje jeho denaturaci a fibrózu, což narušuje nervový přenos, a proto může snižovat reflexní oblouky, které jsou zodpovědné za svalovou hypereflexivitu.2 Doba trvání účinku je velmi variabilní, ale předpokládá se, že při každé injekci dochází k určitému stupni trvalé denervace. Účinky fenolu/alkoholu na jedince s SCI byly popsány ve čtyřech studiích 4. úrovně pre-post35, 36, 37, 38 a v šesti studiích 5. úrovně (5 sérií případů/studií,40, 41, 42, 43, 44 jeden retrospektivní přehled39). Výsledky těchto studií jsou shrnuty v tabulce 3.

Sedm35, 36, 37, 38, 39, 41, 43 z deseti studií zahrnovalo injekce fenolu v rozsahu 0,3 až 10 ml a koncentraci 5 až 6 %. Koncentrace alkoholu použitá ve třech sériích případů/studiích40, 42, 44 se pohybovala od 68 do 100 % a objemy mezi 7,5 a 10 ml. Uchikawa a spol.37 aplikovali injekce do motorických bodů subskapulárního svalu a Koyama a spol.41 do motorických bodů psoas svalu. Všechny ostatní studie se při neurolýze zaměřily na periferní nervy na dolních končetinách.

Studie Ghaie a spol.35 a Wassefa a spol.38 zahrnovaly účastníky s non-SCI spasticitou. Vzhledem k tomu, že účastníci se SCI tvořili ⩾50 % vzorků a nepodařilo se nám získat údaje na úrovni pacientů, byly zahrnuty údaje týkající se celé skupiny subjektů.

Ghai et al,35 Yasar et al.39 a Uchikawa et al.37 použili MAS jako primární výsledný ukazatel, jinak se výběr výsledných ukazatelů mezi studiemi lišil. Tři případové studie42, 43, 44 neuváděly formální výsledná měřítka a místo toho poskytly kvalitativní popisy.

Čas hodnocení po injekci se mezi studiemi lišil od 1 h do 3 měsíců. Doba trvání zlepšení trvala 6 měsíců ve studii Takenaka a kol.43 , 3-4 měsíce ve studii Singler a kol.42 a 6 měsíců ve studii Ghai a kol.40 v závislosti na výsledném měřítku. Všechny ostatní studie se k délce trvání zlepšení nevyjadřovaly, ačkoli přínosy byly stále přítomny po 2 měsících ve studii Gunduz et al.36 a po 3 měsících ve studii Ghai et al.35 Wassef et al.38 použili dvě různé techniky cílení na obturátorový nerv (interadduktorová versus tradiční technika) a nezjistili mezi oběma přístupy žádné rozdíly.

Ve studiích s injekcemi do dolních končetin došlo k celkovému zlepšení výsledných měření tělesné struktury a funkce, jako je MAS a vizuální analogová škála bolesti (VAS). Jediná studie zabývající se spasticitou horní končetiny, kterou provedli Uchikawa et al. zjistila zlepšení pasivního rozsahu pohybu a bolesti VAS bez zlepšení MAS po aplikaci fenolu do motorických bodů subscapularis. Studie zabývající se výslednými měřeními aktivity shodně zjistily zlepšení. Ghai et al.35,40 a Wassef et al.38 zaznamenali zlepšení hygienického skóre, které měřilo schopnost ošetřujícího personálu získat přístup do perineální oblasti. Ghai et al.35 rovněž uvedli zlepšení skóre chůze po neurolýze měřené pomocí škály chůze (0 = schopen chůze bez obtíží, 3 = neschopen chůze) u tří ambulantních účastníků, ačkoli nebylo uvedeno, zda tito účastníci měli SCI. Kontrola chůze po injekci odhalila snížení nůžkového pohybu kyčlí, zlepšení rovnováhy a rychlosti chůze. Všichni však stále potřebovali k ambitaci asistenční pomůcky. Uchikawa a spol.37 měřili funkci ramene pomocí „jídelní položky“ Functional Independence Measure a zaznamenali významné zlepšení po injekci fenolu.

Nežádoucí příhody při injekcích fenolu/alkoholu

U Ghaie a spol.35 se u 2/20 účastníků objevila kožní dysestezie, která trvala sedm až deset dní po injekci. U jednoho účastníka se také 20 dní po injekci objevila fibróza v místě vpichu. Bylo hlášeno, že u žádného účastníka se nevyvinula neuritida nebo sekundární deaferentní bolest. Gunduz a spol.36 uvedli, že u 1/36 účastníků se vyvinula kožní dysestezie trvající 19 dní. Ghai et al.40 neuvedl nežádoucí účinky u dvou ze tří účastníků.

Úrovně důkazů, fenol/alkohol

Existují důkazy úrovně 4 a 5 ze čtyř pre-post studií,35, 36, 37, 38 jednoho retrospektivního přehledu grafů39 a čtyř sérií případů/studií40, 41, 43, 44, že chemodenervace pomocí fenolu/alkoholu zlepšuje spasticitu končetin měřenou výsledky tělesné struktury a funkce (například MAS, AS, vizuální analogová škála bolesti a rozsah pohybu). Existuje důkaz 5. úrovně z retrospektivního přehledu39 , že fenolová neurolýza obturátorových nervů zlepšuje tlaky na rozhraní hýžďového sedu, což by pravděpodobně snižovalo riziko vzniku tlakových vředů, u jedinců se spasticitou adduktorů kyčlí po SCI. Existují důkazy 4. úrovně (dvě pre-post studie35, 38) a 5. úrovně (jedna série případů40) o snížení obtíží při hygieně prováděné v perineální oblasti po fenolové neurolýze obturátorových nervů u jedinců s adduktorovou spasticitou po SCI. Existuje důkaz 4. úrovně z jedné pre-post studie35 o zlepšení chůze po fenolové injekci do obturátorových nervů, ačkoli není známo, zda tři ambulantní účastníci měli SCI versus roztroušenou sklerózu nebo Kochovu páteř. Existuje důkaz 4. úrovně z jedné pre-post studie37 s ⩾50 % účastníků se SCI, že fenol do motorických bodů subscapularis zlepšuje skóre „jídelní položky“ měřené pomocí Functional Independence Measure. Vzhledem k omezenému počtu studií, malým velikostem vzorků a skutečnosti, že dvě ze čtyř pre-post studií zahrnovaly subjekty s jinou etiologií než SCI, je zapotřebí dalšího výzkumu, aby se zjistilo, zda je chemodenervace fenolem/alkoholem bezpečnou a účinnou intervencí pro léčbu spasticity u SCI.

.

Napsat komentář