Discussion
Tato studie formulovala návod na dávkování pro rychlou korekci nedostatku vitaminu D pomocí solubilního cholekalciferolu. Výpočet dávky potřebné k normalizaci sérového 25-OHD3 vychází ze stupně deficitu vitaminu D a tělesné hmotnosti. Zdá se, že jde o bezpečný postup. V této studii nebyly pozorovány žádné toxické účinky, nedošlo k rozvoji hyperkalcemie, hladiny vitaminu D nikdy nedosáhly nebezpečného rozmezí a nebyla pozorována úplná suprese hladin PTH. Odběr vzorků byl dobře rozložen do všech ročních období, včetně léta, což dále podporuje bezpečnost navrhovaného režimu. Studie zahrnovala mladé i starší osoby, štíhlé i obézní, s různými základními diagnózami, s jakými se běžně setkáváme v ambulanci interního lékařství ve všeobecné fakultní nemocnici. Popsaný přístup je tedy použitelný u široké škály subjektů; neplatí však v případě malabsorpce. Po dosažení cílové hladiny bude zapotřebí udržovací dávka k udržení hladiny 25-OHD3 v séru kolem 75 nmol/l. Současná studie o tom neposkytuje žádné údaje. Optimální udržovací dávku solubilního cholekalciferolu je třeba ještě stanovit, což je v současné době předmětem dalších studií.
Do nedávné doby se studie suplementace vitaminem D omezovaly především na starší osoby, zejména na ty, které žily v domovech pro seniory, kde je prevalence nedostatku vitaminu D 75 % nebo vyšší. Některé studie hodnotily účinnost vysokých dávek v měsíčních nebo tříměsíčních intervalech, ale většina studií používala oficiálně doporučenou dávku cholekalciferolu 600-800 IU/den nebo její ekvivalenty (12, 13, 14, 15, 16). Většina studií používala předem stanovené fixní dávky bez ohledu na stupeň deficitu vitaminu D a tělesnou hmotnost a hodnotila účinnost režimu po 4-6 měsících nebo déle. Cílem těchto studií nebylo stanovit požadavky na nasycovací dávku. Dávka 800 IU/den může z dlouhodobého hlediska pomoci zlepšit stav vitaminu D, ale není optimálním přístupem k dosažení rychlé korekce závažného nedostatku vitaminu D (16). Podle našich výpočtů bude 75kg pacient s hladinou 25-OHD3 v séru 5 nmol/l potřebovat ke zvýšení sérové hladiny na 75 nmol/l celkovou zátěžovou dávku 210 000 IU. Pokud se pro zjednodušení předpokládá 100% absorpce, bude denní dávka 800 IU trvat 3 měsíce, než se zvýší hladina na 30 nmol/l, 5,5 měsíce, než se zvýší hladina na 50 nmol/l, a téměř 9 měsíců, než se dosáhne cílové hladiny 75 nmol/l.
Je dobře známo, že sérové hladiny 25-OHD3 dosažené fixní dávkou perorálního cholekalciferolu jsou nepřímo úměrné tělesné hmotnosti nebo BMI (17, 18). To není neočekávané, protože obézní osoby mají nižší výchozí hladiny 25-OHD3 než neobézní osoby. Také vzestup sérového 25-OHD3 bude u obézních subjektů menší kvůli většímu distribučnímu objemu v důsledku výrazného nárůstu tělesného tuku. S ohledem na tyto aspekty jsme upravili zátěžovou dávku podle tělesné hmotnosti. Multivariační regresní analýza potvrdila, že zavedení faktoru „dávka na kg tělesné hmotnosti“ odstranilo vztah mezi vzestupem sérového 25-OHD3 a tělesnou hmotností. Studovaná populace vykazovala široký rozsah tělesné hmotnosti, a proto se rovnice považuje za platnou pro štíhlé, normální i obézní osoby. V současné době však nedoporučujeme její použití u morbidně obézních osob, tj. osob s BMI >40 kg/m2. Zkušenosti s touto podskupinou jsou zatím příliš omezené na to, aby bylo možné učinit jednoznačné závěry.
Diskuse o požadavcích na vitamin D a jeho denní dávce nejsou nové. V průběhu let se doporučená denní dávka pro dospělé postupně zvyšovala z 200 na 800 IU a nedávno byly navrženy dávky 1000 a dokonce 2000 IU/den nebo vyšší (19, 20). Jak uvádí Vieth ve vynikajícím přehledu o suplementaci a bezpečnosti vitaminu D, mnohá doporučení před rokem 1997 neměla žádný vědecký základ a novější doporučení jsou často stále příliš nízká (19). Často se obáváme toxicity vitaminu D, ale tato obava je obvykle neopodstatněná. Všechny publikované případy toxicity vitaminu D se týkaly příjmu více než 40 000 IU/den po delší dobu, přičemž sérové hladiny 25-OHD3 přesahovaly >250 nmol/l. K dosažení těchto hladin je zapotřebí denních dávek 15 000 IU nebo více po dobu mnoha měsíců. Nejnižší kumulativní dávka cholekalciferolu vedoucí k toxickým hladinám 25-OHD3 byla 3 600 000 IU podávaná po dobu 3 týdnů (19). Námi navržené zátěžové dávky jsou 10-20krát nižší, což je další argument pro to, abychom je považovali za bezpečné.
Pro porovnání s údaji získanými touto metodou jsou zajímavé údaje získané ze studie eskalace dávky u zdravých mužů s průměrnou hmotností 85 kg (21). Na základě reakcí na perorální podávání cholekalciferolu v dávkách 0, 1000, 5000 nebo 10 000 IU/den po dobu 20 týdnů bylo možné vypočítat, že ke stanovení vzestupu sérového 25-OHD3 o 1 nmol/l je zapotřebí zvýšení příjmu cholekalciferolu o přibližně 57 IU/den. Při aplikaci na naši populaci a podávání po dobu 8 týdnů by ke zvýšení sérového 25-OHD3 o 50 nmol/l u subjektu o hmotnosti 85 kg bylo zapotřebí celkové množství 57 × 7 × 8 × 50 nebo 160 000 IU. To je dobře srovnatelné s hodnotou 170 000 IU, která je potřebná podle našeho výpočtového modelu. Výhodou naší metody je, že je použitelná pro širokou škálu subjektů a že umožňuje přizpůsobení tělesné hmotnosti. Vliv tělesné hmotnosti je značný: vzestup o 50 nmol/l u 60kg subjektu bude vyžadovat náplňovou dávku 120 000 IU, zatímco 100kg subjekt bude potřebovat 200 000 IU.
V této studii byl cholekalciferol podáván v dávkách 25 000 IU/týden. Vyšší dávky nebo vyšší frekvence dávkování by mohly zkrátit dobu léčby, ale není přesně známo, jak to ovlivní odpověď na 25-OHD3. Bylo prokázáno, že jednotlivé dávky 50 000 nebo 100 000 IU jsou bezpečné a účinné. U neobézních osob tyto dávky zvýšily hladinu 25-OHD3 v séru na maximální hodnoty přibližně 15, resp. 35 nmol/l během 1-2 týdnů (9, 22). Použití těchto vyšších dávek může změnit farmakokinetiku vitaminu D3 do té míry, že může být nutný upravený výpočet dávky. Existují důkazy, že velmi vysoké dávky mohou nasytit hydroxylační reakce, a tím snížit účinnost tvorby 25-OHD3 v daném časovém období (23).
Dalším aspektem, který je důležitý pro posouzení zátěžových dávek, je probíhající diskuse týkající se bioekvivalence ergokalciferolu a cholekalciferolu (8, 9, 23, 24, 25, 26, 27). Všechny studie využívající jednorázové bolusy nebo krátká období léčby relativně vysokými dávkami vitaminu D naznačují, že cholekalciferol je při zvyšování sérového 25-OHD3 účinnější než ergokalciferol. To platí jak pro perorální, tak pro i.m. cestu (26). Odhaduje se, že cholekalciferol je 2-3krát účinnější než ergokalciferol při zvyšování sérového 25-OHD3. Tato nižší účinnost se připisuje kratšímu poločasu v důsledku nižší afinity k vazebnému proteinu vitaminu D (24). Na rozdíl od těchto pozorování bylo zjištěno, že ergokalciferol je stejně účinný jako cholekalciferol při udržování stavu 25-OHD3 v séru, pokud byla léčba podávána po delší dobu, např. 3 měsíce, a v mnohem nižší dávce (25). Klíčem k vysvětlení rozporu mezi studiemi může být velikost dávky. Dokud nebude tato otázka zcela vyjasněna, mělo by se na doporučený postup výpočtu dávky spoléhat pouze při posuzování zátěžové dávky cholekalciferolu.
Závěrem lze říci, že pro rychlou korekci nedostatku vitaminu D doporučujeme režim zátěžové dávky cholekalciferolu založený na rovnici: dávka (IU)=40×(75-sérum 25-OHD3)×tělesná hmotnost. Rovnice je založena na údajích získaných od subjektů s hmotností 125 kg a méně, a proto by se neměla používat u subjektů s výrazně vyšší tělesnou hmotností. Dále je důležité si uvědomit, že vypočtená nasycovací dávka by měla být podávána v dávkách po 25 000 IU/týden. Vyšší dávky za týden nebo vyšší frekvence dávkování by mohly ovlivnit farmakokinetiku vitaminu D3, a proto vyžadují upravený výpočet dávky
.