Choroideremie

Tento snímek je fotografie fundu pacienta s pokročilou chodoidermií. Všimněte si difuzní absence sítnice, RPE a cévnatky s malým ostrůvkem cévnatky a sítnice, který zůstává ve fovee.

Choroideremie se podle nomenklatury Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN) rozeznává pod následujícími kódy:

MKN-9: 363.55

MKN-10: H31.21

OMIM položka č. 303100

Onemocnění

Choroideremie je X-vázaná chorioretinální dystrofie charakterizovaná difuzní, progresivní degenerací retinálního pigmentového epitelu (RPE), fotoreceptorů a choriokapilár. Je způsobena mutací v genu CHM a je předmětem zajímavého základního a klinického výzkumu. Genová terapie pomocí virových vektorů se ukázala jako slibná pro možnou léčbu tohoto oslepujícího onemocnění.

Historie

Ludwig Mauthner (13. dubna 1840 – 20. října 1894) byl rakouský neuroanatom a oftalmolog. Jako první popsal v roce 1872 choroiderémii.

Choroiderémii poprvé popsal v roce 1872 rakouský oftalmolog Ludwig Mauthnuer. Zpočátku byla považována za vývojovou anomálii, podobnou choroidálnímu kolobomu, vzhledem k téměř úplné absenci choroidálních cév. Po pozorování méně extrémních případů se ukázala progresivní povaha onemocnění. V roce 1942 byla navržena souvislost s chromozomem vázaným na chromozom X, ale konkrétní gen byl naklonován až v roce 1990. Gen CHM byl jedním z prvních genů, které byly identifikovány pozičním klonováním, a byl jedním z prvních genů, u nichž byla prokázána příčina dědičné degenerace sítnice. Od počátku 90. let 20. století bylo objeveno více než 106 patogenních variant genu CHM. K nejzajímavějšímu vývoji došlo v posledních několika letech, kdy byly vyvinuty virové vektory určené k nahrazení mutovaného genu CHM.

Definice

Choroideremie odvozuje svůj název od téměř úplné ztráty sítnice, cévnatky a RPE, která vede k obnažení základní bílé skléry. Je odvozen od slova „choroideremie“, které je považováno za kombinaci starořeckého slova „eremia“, což znamená neúrodná země nebo poušť, a „chorion“, což je starořecký výraz pro kůži.

Epidemiologie

Choroideremie je vzácná chorioretinální dystrofie, která podle odhadů postihuje 1 z 50 000 až 1 ze 100 000 jedinců. Vzhledem k etiologii vázané na chromozom X jsou postiženi převážně muži, ale ženy mohou být asymptomatickými nositelkami nebo mohou být vzácně touto dystrofií postiženy také. Nejvyšší hlášený výskyt je v severním Finsku. Předpokládá se, že ve Spojeném království je postiženo více než 500 mužů a v celé Evropě asi 3000.

Genetika

Choroideremie je způsobena různými mutacemi zahrnujícími gen CHM, který se nachází na chromozomu Xq21.2, a dědí se recesivním způsobem vázaným na chromozom X. Dědičnost genu CHM, který je lokalizován na chromozomu Xq21.2, je závislá na chromozomu X. Gen se rozkládá na 186 382 bp a mRNA se skládá z 15 exonů a je dlouhá 5442 bp. Otevřený čtecí rámec má 1962 bp a produkuje protein dlouhý 653 aminokyselin (95 kDa). V genu CHM bylo identifikováno sto šest patogenních variant. V genu CHM byla objevena řada mutací, včetně delecí, inzerce, duplikací, translokací, nonsense, splice-site, frameshift a missense mutací.

Fyziologie a patologie

Úloha REP-1 v cyklu Rab (A) Nově syntetizované proteiny Rab jsou transportovány eskortními proteiny Rab (REP) ke geranylgeranyl transferázám. (B) Guaninové výměnné faktory (GEF) přeměňují membránově asociovaný protein Rab do aktivního stavu. (C) Proteiny aktivující GTPázy (GAP) podporují účinnou hydrolýzu GTP, jejímž výsledkem je neaktivní stav proteinu Rab. (D) Inhibitory disociace GDP (GDI) extrahují neaktivní Rab vázaný na GDP z membrány. (E) GDI vytěsňovací faktory (GDF) uvolňují protein Rab z GDI a napomáhají opětovnému zaměření a opětovnému umístění proteinu Rab do příslušné membrány

Gen CHM kóduje eskortní protein Rab-1 (REP-1). REP-1 je jedním ze dvou eskortních proteinů Rab, které se vyskytují v celém těle. REP-1 se podílí na složitém systému vnitrobuněčné dopravy různých struktur vázaných na lipidové membrány. Tyto vezikulární struktury jsou vedeny proteiny vázajícími GTP (proteiny Rab). Aby se proteiny Rab mohly připojit k lipidové membráně a umožnit intracelulární obchodování, musí být prenylovány, což je přidání geranylgeranylových skupin k molekule. Proteiny REP-1 pomáhají v tomto procesu tím, že přivádějí proteiny Rab ke komplexu geranylgeranyltransferázy Rab (GGTase), kde dochází k prenylaci. REP-1 také usnadňuje přenos prenylovaného proteinu Rab na cílové místo. Bez tohoto doprovodu by prenylovaný Rab podléhal inaktivaci. Obrázek vlevo ukazuje úlohu REP v cyklu Rab.

Mutace v genu CHM vytvářejí defekty v REP-1. To vede k nesprávnému intracelulárnímu vezikulárnímu obchodu a předpokládá se, že narušuje transport proteinů z Golgiho aparátu do vnějších segmentů ve fotoreceptorech, stejně jako narušuje fagocytózu a degradaci vyloučených vnějších segmentů buňkami RPE.

Bylo popsáno více typů mutací genu CHM, ale žádný konkrétní typ mutace nebyl spojen s horší nebo lepší prognózou. Tento nedostatek fenotypové variability není zcela překvapivý vzhledem k tomu, že většina popsaných mutací vykazuje téměř univerzální nedostatek exprese proteinu REP-1. Rozdíly v závažnosti onemocnění musí být způsobeny jinými faktory než základní mutací.

Specifické anatomické umístění počáteční patologické degenerace zůstává kontroverzní. Některé studie naznačují, že primární patologie u choroideremie se nachází v RPE, po níž následuje degenerace vrstvy fotoreceptorů a cévnatky. Podle jiných se primární patologie vyvíjí ve fotoreceptorech s následnou ztrátou RPE a choriokapiláry. A konečně jiná zkoumání naznačují nezávislou ztrátu fotoreceptorů a RPE následovanou degenerací cévnatky. Nedávná histopatologická studie zjistila zánětlivou složku procesu onemocnění spolu s výraznou gliózou, přičemž glióza je pravděpodobně sekundární událostí.

Diagnostika

Choroideremie se stává symptomatickou během první dekády dětství s rozvojem nyktalopie. Poté progreduje do ztráty periferního vidění v dospívání s ušetřením centrálního vidění a udržením dobré zrakové ostrosti až do páté až sedmé dekády života. Přibližně v páté dekádě života dochází u většiny pacientů k rychlému zhoršení centrálního vidění. S degenerací makuly dochází ke ztrátě barevného vidění, která může nastat ještě před ztrátou zrakové ostrosti. Fenotypové rozdíly v rámci rodiny mohou být nápadné, někteří postižení muži jsou postiženi výrazně méně než jiní muži. Přenašečky jsou většinou asymptomatické, a i když jsou přenašečky symptomatické, jejich onemocnění je méně závažné než u jejich mužských potomků.

Vyšetření fundu

Při vyšetření fundu je nejčasnějším projevem rozsáhlé shlukování pigmentu na úrovni RPE, které se liší od charakteristického perivaskulárního shlukování pigmentu kostních skvrn, které se vyskytuje u retinitis pigmentosa. Následně se u pacientů objevují dobře ohraničené oblasti atrofie s viditelnými spodními sklérami a velkými cévami cévnatky, nejčastěji v postekvatoriální oblasti těsně mimo cévní arkády. Tyto oblasti atrofie postupují centripetálně a vyskytují se také peripapilárně a parapapapilárně (viz obrázek níže). Ostrůvek foveální tkáně může přetrvávat až do pozdějších stadií onemocnění, kdy dochází k postižení centrálního a barevného vidění v důsledku foveální atrofie. Pacienti mají zachované větší choroidální cévy a normálně vypadající sítnicové cévy. Choroideremie navíc nevykazuje žádnou atrofii zrakového nervu, na rozdíl od voskovité bledosti zrakového disku pozorované u retinitis pigmentosa. U pacientů přenašečů se mohou vyskytovat mírné změny RPE, v těžkých případech pak plošná degenerace RPE a oblasti atrofie. Tato fenotypová variabilita u přenašečů je způsobena lyonizací, při níž je jedna kopie chromozomu X náhodně umlčena na počátku embryogeneze. Mezi další související oční nálezy patří u 31 % pacientů vznik zadní subkapsulární katarakty a malé riziko makulárního edému nebo choroidální neovaskularizace.

Na obrázku je fotografie fundu pacienta s pokročilou choroideremií. Všimněte si zbývajícího ostrůvku fovey obklopeného generalizovanou atrofií neurosenzorické sítnice, retinálního pigmentového epitelu a cévnatky.

Fluoresceinová angiografie

Na fluoresceinové angiografii se vroubkované oblasti chybějící choriokapiláry jeví jako hypofluorescentní vedle jasně hyperfluorescentních oblastí perfundované choriokapiláry (viz obrázek níže). Ačkoli se nejedná o běžný rys, může dojít k rozvoji choroidální neovaskularizace sekundární choroideremie, což vede k úniku charakteristickému pro neovaskularizaci.

Tento snímek je fluoresceinový angiografický obraz v časné venózní laminární fázi demonstrující nepravidelný ostrůvek hyperfluorescence ve fovee obklopený generalizovanou absencí choriocapillaris, retinálního pigmentového epitelu a sítnice.

Fundusová autofluorescence

Fundusová autofluorescence může vykazovat časnou ztrátu periferní autofluorescence s následnou centripetální ztrátou. Vroubkované demarkační okraje jsou ostré a mohou objasnit postižené oblasti fundu, které nejsou při vyšetření fundu patrné (viz obrázky níže). Hypoautofluorescence v neatrofických oblastech může předcházet odumírání fotoreceptorových buněk a množství hypoautofluorescence může pomoci předpovědět aktivitu onemocnění a pomoci identifikovat pacienty procházející rychlejší degenerací. Skvrnitá autofluorescence může být pozorována v jinak nepostižené makule jak u postižených mužů, tak u přenašečů.

Tento autofluorescenční snímek fundu je u přenašečky choroideremie. Lionizace vyskytující se u tohoto onemocnění je patrná při nerovnoměrném rozložení atrofických oblastí.

Na tomto obrázku je fotografie fundu (A) a související autofluorescence fundu (C) pacienta s choroideremií. Všimněte si lepší charakterizace nemocné a zdravé sítnice na autofluorescenci fundu, která není tak patrná jako na fotografii fundu. Snímek B byl proveden v retromódu a snímek D je snímek NIR-AF.

Elektroretinografie

Elektroretinografie je abnormální na počátku onemocnění, se sníženou skotopickou složkou před fotopickou složkou. Ta do poloviny života vymizí. Přenašeči mají obecně normální ERG obraz, ale u symptomatických přenašečů se mohou objevit drobné změny, zejména subnormální 30Hz blikavá odpověď na ERG v celém poli nebo difuzní zvýšení prahů 650 nm adaptovaných na tmu.

Optická koherentní tomografie

Optická koherentní tomografie prokazuje zachování vnitřních vrstev sítnice v průběhu celého procesu onemocnění. Pacienti mají tendenci k malému nárůstu centrální tloušťky sítnice na počátku onemocnění, kdy je přítomna normální zraková ostrost, ale nakonec dochází k progresivnímu subfoveálnímu ztenčení sítnice s poklesem zrakové ostrosti. OCT může prokázat snížení subfoveální tloušťky cévnatky. S postupujícím onemocněním se u pacientů často objevují sítnicové bulky ve vnějších jaderných vrstvách a vnitřní sítnicové mikrocysty. Jedna studie ukázala, že 62,5 % pacientů vykazuje na OCT určitý stupeň cystoidního makulárního edému.

Vizuální pole

Ztráta vizuálního pole odpovídá lokalizaci chorioretinální degenerace. Nejčasnější změnou zorného pole je skvrnitá ztráta středního periferního vidění. Postupná, nerovnoměrná atrofie může vést k nepravidelným skotomům a nakonec k téměř úplné ztrátě centrálního a periferního vidění. U pokročilého onemocnění mohou ve fovee zůstat malé ostrůvky vidění a světlo může být vnímáno na vzdálené periferii.

Angiografie OCT

Angiografie OCT je neinvazivní, funkční rozšíření OCT pro vizualizaci retinální a choroidální mikrovaskulatury. Pokročilé případy choroideremie mohou vést ke zkreslení neurosenzorické sítnice, RPE a choriokapiláry, což může komplikovat interpretaci FA i OCT. Patel et al. demonstrovali použití OCT angiografie při charakterizaci a kvantifikaci CNV u pacienta s choroideremií. K objasnění úlohy této nové technologie v léčbě choroideremie je zapotřebí dalšího výzkumu.

Diferenciální diagnostika s definičními znaky

• Gyrátová atrofie: Choroidetemie v časných stadiích může napodobovat gyrátovou atrofii sítnice a cévnatky. Vyšetření fundu rodinných příslušníků, časná prezentace a vzorec dědičnosti vázaný na chromozom X jsou důležitými znaky pro klinické odlišení choroideremie od gyrátové atrofie. Autosomálně recesivní, dobře ohraničené hřebenovité oblasti chorioretinální atrofie, nyktalopie ve druhé až třetí dekádě, systémová hyperornitinemie, myopie a časná katarakta
• Retinitis Pigmentosa: Voskovitá bledost disku, periferní degenerace RPE podobná kostním bodcům, útlum arteriol sítnice
• Myopická degenerace: Absence nyktalopie, tesselizovaný fundus, trhliny v laku, difuzní atrofie, skvrnitá atrofie, zadní stafylom, vysoká axiální délka, makulární atrofie, napřímené a natažené cévy, vysoká míra choroidální neovaskularizace, temporální peripapilární atrofický srpek, hemoragie a naklonění optického disku
• Oční albinismus: Dětský nystagmus, průsvit duhovky, výrazná hypopigmentace očního fundu, hypoplazie fovey, aberantní projekce optické dráhy spojená s asymetrií korových odpovědí při testování zrakových evokovaných potenciálů
• Usherův syndrom typu 1: autozomálně recesivní, pigmentová retinopatie, vrozená hluchota, nerovnováha z vestibulární dysfunkce
• Thioridazin hydrochlorid retinální toxicita: Anamnéza užívání léků, ztráta nočního vidění, snížené amplitudy ERG, akumulace jemných nebo hrubých pigmentových shluků, geografická atrofie RPE a choriokapilární atrofie
• Biettiho krystalická dystrofie: Autozomálně recesivní, ložiska na rohovce, žlutobílá krystalická ložiska na sítnici, progresivní atrofie RPE, ztráta choriokapilár, progresivní nyktalopie, zúžení zorného pole, legální slepota v pátém nebo šestém desetiletí života

Toto je fotografie fundu pacienta s gyrátovou atrofií. Všimněte si hyperpigmentace zbývajícího RPE ve srovnání s choroideremií.

Toto je fotografie fundu pacienta s retinitis pigmentosa. Všimněte si shlukování pigmentu v kostních skvrnách a bledosti zrakového nervu, které odlišují toto onemocnění od choroideremie.

Toto je fotografie fundu pacienta s myopickou degenerací. Všimněte si postižení centra makuly, které je u myopické degenerace postiženo dříve než u choroideremie.

Toto je snímek fundu pacienta s očním albinismem. Všimněte si difuzní absence pigmentace ve srovnání s hřebenovitou, skvrnitou ztrátou pigmentace u choroideremie.

Laboratorní vyšetření

Diagnózu choroideremie může naznačit charakteristický nález na fundu a rodinná anamnéza. Lze ji potvrdit přímým genetickým vyšetřením nebo pomocí imunoblotové analýzy s protilátkou anti-REP-1. Potvrzení je opodstatněné vzhledem k fenotypové variabilitě a klinickému překrývání s jinými stavy s možným terapeutickým a prognostickým významem v případě stanovení alternativní diagnózy.

Investiční terapie

Dodání genu prostřednictvím virového vektoru Adeno-Associated Virus Subtype 2

Základy

Nedávný úspěch v léčbě Leberovy kongenitální amaurózy přinesl naději na vývoj úspěšné terapie choroideremie. Vzhledem k tomu, že choroideremie je genetické onemocnění a je způsobena mutací jednoho genu, je slibným kandidátem na úspěšnou genovou terapii.

Poslední zkoumané terapie se zaměřily na nahrazení defektního genu pomocí virových vektorů. Adeno-asociovaný virus podtypu 2 (AAV2) se těší zvláštnímu zájmu v očním výzkumu díky své afinitě k fotoreceptorům primátů a RPE. Tento podtyp adenoasociovaných virů má také tu výhodu, že je dobře charakterizován na řadě zvířecích modelů. Množství genetického materiálu, které může být přenášeno virem, je omezeno obalovou kapacitou vektoru, takže je důležitá velikost nahrazovaného genu. Limit vektorů AAV se odhaduje na přibližně 5 kb pro jednovláknovou DNA, což je mnohem více než přibližně 1,9 kb kódující sekvence genu REP-1.

Před zkoumanou léčbou u lidí byla náhrada genu REP-1 nejprve zkoumána u myší. Náhrada REP-1 prostřednictvím vektoru AAV2 byla prokázána jako proveditelná Tamolchovou a spol. Kromě toho prokázali zlepšení ERG odpovědí u myší po subretinálních injekcích navrženého virového vektoru.

V nedávné multicentrické klinické studii fáze 1/2 bylo šesti mužům podáno AAV.REP1. Operační techniky a výsledky jsou popsány níže.

Chirurgická technika

Virální vektory v této studii byly umístěny subretinálně. Prvním krokem chirurgického postupu bylo oddělení cílové sítnice pomocí vyváženého solného roztoku vstříknutého přes 41G teflonovou kanylu. Po oddělení byl do subretinálního prostoru u 5 ze 6 pacientů injikován fixní objem (0,1 ml) 1×1010 částic genomu AAV2.REP1. U šestého pacienta byla injikována dávka 6×109 částic. Injekce virových částic vedla u všech pacientů k rozšíření odchlípení. Šestému pacientovi byla aplikována menší dávka virových částic z důvodu obtížného vytvoření odchlípení u tohoto pacienta a obav z roztažení papilomakulárního svazku.

Výsledky

Po šesti měsících byla průměrná změna písmen ETDRS +3,8 písmen u léčených očí ve srovnání s +1,5 písmen u kontrolních očí. Statistická analýza nebyla v této studii publikována z důvodu malé velikosti vzorku. U pacienta 1 došlo ke zlepšení o +21 písmen a u pacienta 4 o +11 písmen, u ostatních pacientů došlo k nepatrné ztrátě zrakové ostrosti. Při mikroperimetrii bylo zaznamenáno průměrné zvýšení citlivosti sítnice vzhledem k nejtmavšímu viděnému podnětu, průměrné citlivosti sítnice a celkového počtu viděných testovacích bodů, na rozdíl od snížení všech těchto parametrů u kontralaterálního oka pacienta. Pokud jde o bezpečnost, nebyla pozorována žádná imunitní reakce na vstříknuté virové částice. U dvou pacientů se vyskytlo mírné zkreslení centrálního vidění, které do 6 měsíců vymizelo. U všech pacientů došlo k subklinické progresi opacifikace čočky, jak se očekává po vitrektomii. Nebyly hlášeny žádné závažné systémové ani oční nežádoucí příhody.

Po 3,5 letech si pacienti, u nichž došlo k počátečnímu zlepšení zrakové ostrosti, tuto ostrost udrželi. U dalších tří pacientů nedošlo k významné změně zrakové ostrosti a u jednoho pacienta došlo k poklesu vidění. Pacient, u kterého došlo k poklesu zraku, byl pacient, kterému byla aplikována nižší celková dávka vektoru.

Tyto studie jsou slibné, protože ukazují proveditelnost a snášenlivost genové terapie prostřednictvím virového vektoru u lidí s choroiderémií. K dalšímu objasnění účinnosti a bezpečnosti této terapie bude třeba provést další studie.

Současné studie s virovými vektory

Zde je uveden celosvětový seznam klinických studií léčby choroideremie pomocí virových vektorů:

• NCT02553135
• NCT02341807
• NCT02077361
• NCT02407678
• NCT01461213
• NCT02671539

Lutein

Lutein byl zkoumán jako doplněk ke snížení progrese atrofie a ztráty zraku u choroideremie. Lutein je karotenoid, který je ve vysokých koncentracích přítomen v makule. Funguje jako filtr chránící makulu před modrým světlem a funguje jako vychytávač volných radikálů a antioxidant. Byla zkoušena suplementace perorálním luteinem (20 mg denně) po dobu 6 měsíců. Výsledky prokázaly zvýšení hladiny luteinu v séru a makulárního pigmentu, ale absolutní foveální citlivost se nezměnila, což nenaznačuje žádný krátkodobý přínos suplementace. Žádné studie zabývající se dlouhodobou účinností perorální suplementace luteinem nebyly provedeny.

Makulární edém

Frankův makulární edém není typickým znakem choroideremie, ale jeho rozvoj může vést k náhlému poklesu centrální zrakové ostrosti. Patogenetická etiologie makulárního edému u pacientů s dystrofií sítnice zůstává nedostatečně objasněna. Lze jej léčit lokálním dorzolamidem, jehož účinnost byla prokázána v malé studii. Tato léčba je podobná léčbě makulárního edému zjištěného u jiných dystrofií sítnice, jako je například retinitis pigmentosa. I když může být edém citlivý na anti-VEGF látky, jak bylo prokázáno u pacientů s retinitis pigmentosa, může být vhodnější začít s lokální léčbou inhibitory karboanhydrázy a v případě jejího selhání přejít k invazivnějším možnostem.

Chirurgie katarakty

Chirurgové mohou mít přiměřené obavy z provádění operace katarakty u pacientů s choroiderémií. Pacienti jsou vystaveni riziku fototoxicity způsobené osvětlením mikroskopem a také riziku pooperačního pseudofakického makulárního edému. Bylo provedeno jen málo studií zabývajících se výsledky operací katarakty u této populace pacientů. Jedna studie, série případů 6 pacientů, prokázala zlepšení zrakové ostrosti při operaci katarakty bez vzniku pooperačního makulárního edému. U dvou pacientů se však vyvinula časná kapsulární fimóza, což naznačuje, že se může jednat o příznak onemocnění. Při provádění operace katarakty u pacientů s choroiderémií je důležité získat odpovídající informovaný souhlas a poučit pacienty o možných rizicích zákroku a neznámých pooperačního průběhu.

1. Welder D, Jeffrey D. Fotograf: Toni Venckus. Choroideremie. © of EyeRounds.org of The University of Iowa. Povolení získáno od výkonného ředitele a editora Eyerounds.org Tento snímek byl původně publikován v Ophthalmic Atlas Images by EyeRounds.org of The University of Iowa Tento snímek je licencován pod licencí Creative Commons Uveďte původ-Neužívejte komerčně-Nezpracovávejte 3.0 Unported License.
2. 2.0 2.1 Barnard AR,Groppe M, MacLaren RE. Genová terapie choroideremie pomocí adenoasociovaného virového (AAV) vektoru. Cold Spring Harborperspectives in medicine. 2014;5(3):a017293.
3. 3.0 3.1 3.2 SorsbyA, Franceschetti A, Joseph R, Davey JB. Choroideremie; klinické a genetické aspekty. The British journal ofophthalmology. 1952;36(10):547-581.
4. 4.0 4.1 CremersFP, Brunsmann F, Berger W, et al. Cloning of the breakpoints of a deletionassociated with choroidermia. Humangenetics. 1990;86(1):61-64.
5. vanBokhoven H, van den Hurk JA, Bogerd L, et al. Cloning and characterization ofthe human choroideremia gene. Humanmolecular genetics. 1994;3(7):1041-1046.
6. 6.0 6.1 6.2 HuckfeldtRM, Bennett J. Promising first steps in gene therapy for choroideremia. Human gene therapy. 2014;25(2):96-97.
7. 7.0 7.1 Seabra MC, BrownMS, Goldstein JL. Retinální degenerace u choroideremie: deficit rabgeranylgeranyltransferázy. Science (NewYork, N.Y.). 1993;259(5093):377-381.
8. 8.0 8.1 FreundPR, Sergeev YV, MacDonald IM. Analýza velkého souboru údajů o choroiderémii nenaznačuje preferenci pro zařazení určitých genotypů do budoucích studií genové terapie. Molekulární genetika &genomická medicína. 2016;4(3):344-358.
9. 9.0 9.1 9.2 9.3 MacLarenRE, Groppe M, Barnard AR, et al. Retinal gene therapy in patients withchoroideremia: initial findings from a phase 1/2 clinical trial. Lancet (Londýn, Anglie). 2014;383(9923):1129-1137.
10. 10.0 10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 10.6 10.7 10.8 10.9 Khan KN, Islam F,Moore AT, Michaelides M. Clinical and Genetic Features of Choroideremia inChildhood. Ophthalmology. 2016;123(10):2158-2165.
11. SankilaEM, Tolvanen R, van den Hurk JA, Cremers FP, de la Chapelle A. Aberrantsplicing genu CHM je významnou příčinou choroideremie. Nature genetics. 1992;1(2):109-113.
12. KarnaJ. Choroideremie. Klinická a genetická studie 84 finských pacientů a 126přenašeček. Acta ophthalmologica.Supplement. 1986;176:1-68.
13. 13.0 13.1 MacDonaldIM, Russell L, Chan CC. Choroideremie: nové poznatky z oční patologie a přehled recentní literatury. Přehled oftalmologie. 2009;54(3):401-407.
14. 14.0 14.1 Furgoch MJ,Mewes-Ares J, Radziwon A, Macdonald IM. Molekulárně genetické diagnostické technikyv choroiderémii. Molekulární vidění. 2014;20:535-544.
15. Sanchez-Alcudia R, Garcia-Hoyos M, Lopez-Martinez MA, et al.A Comprehensive Analysis of Choroideremia: Od genetické charakteristiky ke klinické praxi. PloS one. 2016;11(4):e0151943.
16. Kotzcsh M, Goettig P, Soelch S, Magdolen V. RAB31 (Ras-related protein in brain 31); Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. In press. On-line verze: http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/RAB31ID41978ch18p11.html. Povolení k použití obrázku získáno od odpovídajícího autora i časopisu. © Atlas genetiky a cytogenetiky v onkologii a hematologii.
17. 17.0 17.1 17.2 17.3 17.4 Preising M, AyusoC. Rab escort protein 1 (REP1) v intracelulárním provozu: funkční a patofyziologický přehled. Oftalmickágenetika. 2004;25(2):101-110.
18. Seabra MC, BrownMS, Slaughter CA, Sudhof TC, Goldstein JL. Purifikace složky A rabgeranylgeranyltransferázy: možná identita s genproduktem choroideremie. Cell. 1992;70(6):1049-1057.
19. Kotzcsh M, Goettig P, Soelch S, Magdolen V. RAB31 (Ras-related protein in brain 31); Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. In press. On-line verze: http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/RAB31ID41978ch18p11.html
20. 20.0 20.1 Xue K, Oldani M,Jolly JK, et al. Correlation of Optical Coherence Tomography andAutofluorescence in the Outer Retina and Choroid of Patients WithChoroideremia. Investigativeophthalmology & visual science. 2016;57(8):3674-3684.
21. Simunovic MP, Jolly JK, Xue K, et al. The Spectrum of CHMGene Mutations in Choroideremia and Their Relationship to Clinical Phenotype. Investigative ofhthalmology & visualscience. 2016;57(14):6033-6039.
22. FlanneryJG, Bird AC, Farber DB, Weleber RG, Bok D. A histopathologic study of achoroideremia carrier. Investigativeophthalmology & visual science. 1990;31(2):229-236.
23. Morgan JI, Han G,Klinman E, et al. High-resolution adaptive optics retinal imaging of cellularstructure in choroideremia. Investigativeophthalmology & visual science. 2014;55(10):6381-6397.
24. 24.0 24.1 Mura M, Sereda C,Jablonski MM, MacDonald IM, Iannaccone A. Clinical and functional findings inchoroideremia due to complete deletion of the CHM gene. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill. : 1960). 2007;125(8):1107-1113.
25. Jain N, Jia Y, Gao SS, et al. Optická koherenční tomografieAngiografie u choroideremie: Korelace ztráty choriokapilaris s překryvnou degenerací. JAMA ophthalmology. 2016;134(6):697-702.
26. Syed N, Smith JE,John SK, Seabra MC, Aguirre GD, Milam AH. Hodnocení fotoreceptorů sítnicea pigmentového epitelu u nositelky choroideremie. Ophthalmology. 2001;108(4):711-720.
27. JacobsonSG, Cideciyan AV, Sumaroka A, et al. Remodeling of the human retina inchoroideremia: rab escort protein 1 (REP-1) mutations. Investigative ofhthalmology & visual science. 2006;47(9):4113-4120.
28. LazowMA, Hood DC, Ramachandran R, et al. Transition zones between healthy anddiseased retina in choroideremia (CHM) and Stargardt disease (STGD) as comparedto retinitis pigmentosa (RP). Investigativeophthalmology & visual science. 2011;52(13):9581-9590.
29. Bonilha VL,Trzupek KM, Li Y, et al. Choroideremie: analýza sítnice od femalesymptomatické nositelky. Ophthalmic genetics.2008;29(3):99-110.
30. 30.0 30.1 SyedR, Sundquist SM, Ratnam K, et al. High-resolution images of retinal structurein patients with choroideremia. Investigativeophthalmology & visual science. 2013;54(2):950-961.
31. 31.0 31.1 31.2 31.3 31.4 31.5 Heon E,Alabduljalil T, Iii DB, et al. Visual Function and Central Retinal Structure inChoroideremia. Investigativeophthalmology & visual science. 2016;57(9):Oct377-387.
32. CoussaRG, Kim J, Traboulsi EI. Choroideremie: vliv věku na zrakovou ostrost u pacientů a nositelek. Ophthalmicgenetics. 2012;33(2):66-73.
33. Jolly JK, GroppeM, Birks J, Downes SM, MacLaren RE. Functional Defects in Color Vision in PatientsWith Choroideremia [Funkční defekty barevného vidění u pacientů s choroiderémií]. American journal ofophthalmology. 2015;160(4):822-831.e823.
34. Ponjavic V,Abrahamson M, Andreasson S, et al. Phenotype variations within a choroideremiafamily lacking the entire CHM gene. Ophthalmicgenetics. 1995;16(4):143-150.
35. 35.0 35.1 Renner AB, FiebigBS, Cropp E, Weber BH, Kellner U. Progression of retinal pigment epithelialterations during long-term follow-up in female carriers of choroideremia andreport of a novel CHM mutation. Archivesof ophthalmology (Chicago, Ill.: 1960). 2009;127(7):907-912.
36. MacDonaldIM, Hume S, Chan S, Seabra MC. Choroideremie. In: Vědecké studie k problematice oční vady: Sborník příspěvků z mezinárodní konference věnované problematice choleroidémií: Pagon RA, Adam MP, ArdingerHH, et al., eds. GeneReviews(R).Seattle (WA): University of Washington, Seattle University of Washington, Seattle. Všechna práva vyhrazena; 1993.
37. Kaplan JH, Piri N. Choroideremia. Obrazová banka sítnice. March 29, 2013; Image Number 5373. © Americká společnost specialistů na sítnici. Povolení k použití získáno od ředitele Retina Image Bank a členské sekce ASRS. Tento snímek byl původně publikován v Retina Image Bank.
38. Campos-Pavon J,Torres-Pena JL. Choroidální neovaskularizace sekundární k choroiderémii. Archivos de la Sociedad Espanola deOftalmologia. 2015;90(6):289-291.
39. Sawa M, Tamaki Y,Klancnik JM, Jr., Yannuzzi LA. Intraretinální foveální neovaskularizace inchoroidemie. Retina (Philadelphia,Pa.). 2006;26(5):585-588.
40. Endo K, Yuzawa M, Ohba N.Choroideremia associated with subretinal neovascular membrane. Acta ophthalmologica Scandinavica. 2000;78(4):483-486.
41. Robinson D, Tiedeman J. Choroiderémieasociovaná se subretinální neovaskulární membránou. Kazuistika. Retina (Philadelphia, Pa.). 1987;7(2):70-74.
42. Sanchez-Alcudia R, Garcia-Hoyos M, Lopez-Martinez MA, et al.A Comprehensive Analysis of Choroideremia: Od genetické charakteristiky ke klinické praxi. PloS one. 2016;11(4):e0151943.
43. Kaplan HJ, Piri N. Choroideremia. Retina Image Bank. March 29, 2013; Image Number 5375. © Americká společnost specialistů na sítnici. povolení k použití získáno od ředitele Retina Image Bank a členské sekce ASRS. Tento snímek byl původně publikován v Retina Image Bank.
44. JollyJK, Edwards TL, Moules J, Groppe M, Downes SM, MacLaren RE. A Qualitative andQuantitative Assessment of Fundus Autofluorescence Patterns in Patients WithChoroideremia. Investigative ofhthalmology & visual science. 2016;57(10):4498-4503.
45. Preising MN,Wegscheider E, Friedburg C, Poloschek CM, Wabbels BK, Lorenz B. Fundus autofluorescence in carriers of choroideremia and correlation with electrophysiologic and psychophysical data. Oftalmologie.2009;116(6):1201-1209.e1201-1202.
46. Tento snímek byl původně zveřejněn v galerii Retina. Na stránce nebyly uvedeny žádné informace o autorovi. Povolení k použití bylo získáno od správce webu Retina Gallery. Soubor 12/37.
47. Maurizio BP, Pierluigi I, Stelios K, Stefano V, Marialucia C, Ilaria Z, Francesco B. Retro-mode imaging and fundus autofluorescence with scanning laser ophthalmoscope of retinal dystrophies. Tento obrázek je povoleno používat, pokud je řádně citován, v souladu s licencí Creative Commons Attribution License.© Parodi et al.; držitel licence BioMed Central Ltd. 2012.Tento obrázek byl původně publikován v BMC Ophthalmology.
48. Zhou Q, Liu L, XuF, et al. Genetické a fenotypové charakteristiky tří pevninských čínských rodin s choroideremií. Molecular vision. 2012;18:309-316.
49. 49.0 49.1 Sieving PA, Niffenegger JH, Berson EL.Elektroretinografické nálezy ve vybraných rodokmenech s choroideremií. American journal of ophthalmology. 1986;101(3):361-367.
50. 50.0 50.1 Renner AB, Kellner U, Cropp E, et al. Choroideremia: variabilita klinických a elektrofyziologických charakteristik a první zpráva o negativním elektroretinogramu. Ophthalmology. 2006;113(11):2066.e2061-2010.
51. GeneadMA, Fishman GA. Cystický makulární edém na spektrální optické koherentní tomografii u pacientů s choroideremií bez cystických změn při vyšetření fundu. Eye (Londýn, Anglie). 2011;25(1):84-90.
52. McCulloch C.Choroiderémie: klinický a patologický přehled. Transactions of the American Ophthalmological Society. 1969;67:142-195.
53. Patel RC, Gao SS, Zhang M, et al. OPTICKÁ KOHERENCETOMOGRAFICKÁ ANGIOGRAFIE CHOROIDÁLNÍ NEOVASKULARIZACE U ČTYŘ DĚDičnýchRetinálních DYSTROFIÍ. Retina(Philadelphia, Pa). 2016;36(12):2339-2347.
54. Sergouniotis PI,Davidson AE, Lenassi E, Devery SR, Moore AT, Webster AR. Retinální struktura,funkce a molekulární patologické rysy u gyrátové atrofie. Ophthalmology. 2012;119(3):596-605.
55. Hartong DT,Berson EL, Dryja TP. Retinitis pigmentosa. Lancet(Londýn, Anglie). 2006;368(9549):1795-1809.
56. SilvaR. Myopická makulopatie: přehled. Ophthalmologica. Journal international d’ophtalmologie. Mezinárodní oftalmologický časopis. Zeitschrift fur Augenheilkunde. 2012;228(4):197-213.
57. LewisRA. Ocular Albinism, X-Linked (Oční albinismus vázaný na chromozom X). In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., eds.GeneReviews(R). Seattle (WA): University of Washington, Seattle University ofWashington, Seattle. Všechna práva vyhrazena; 1993.
58. Eudy JD, Sumegi J. Molekulární genetika Usherova syndromu. Cellular and molecular life sciences : CMLS. 1999;56(3-4):258-267.
59. BorodokerN, Del Priore LV, De ACC, Yannuzzi LA. Retinopatie v důsledku dlouhodobého užíváníthioridazinu. Archives ofophthalmology (Chicago, Ill. : 1960). 2002;120(7):994-995.
60. Halford S, LiewG, Mackay DS, et al. Detailed phenotypic and genotypic characterization of bietti crystalline dystrophy. Ophthalmology. 2014;121(6):1174-1184.
61. Vislisel, J. Gyrátová atrofie. Tento snímek byl původně publikován v Ophthalmic Atlas Images by EyeRounds.org of The University of Iowa. Tento snímek je licencován pod . © of EyeRounds.org of The University of Iowa. Povolení získáno od výkonného ředitele a editora Eyerounds.org.
62. Hamel, Christian. Retinitis Pigmentosa. Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 1:40 doi:10.1186/1750-1172-1-40. Jedná se o článek s otevřeným přístupem šířený za podmínek licence Creative Commons Attribution License, která umožňuje neomezené použití, distribuci a reprodukci na jakémkoli médiu za předpokladu, že je původní dílo řádně citováno. © 2006 Hamel; držitel licence BioMed Central Ltd.
63. Gerardo Garcia-Aguirre, MD. Myopická degenerace. Retina Image Bank. Oct 3, 2013; číslo obrazu 10884. © Americká společnost specialistů na sítnici. Povolení k použití získáno od ředitele Retina Image Bank a členské sekce ASRS. Tento snímek byl původně publikován v Retina Image Bank.
64. Homayoun Tabandeh, MD. Oční albinismus. Retina Image Bank. March 3, 2014; Image Number 14632. © The American Society of Retina Specialists. Povolení k použití získáno od ředitele Retina Image Bank a členské sekce ASRS. Tento snímek byl původně publikován v Retina Image Bank.
65. MacDonald IM, MahDY, Ho YK, Lewis RA, Seabra MC. Praktický diagnostický test choroideremie. Ophthalmology. 1998;105(9):1637-1640.
66. Lee TK, McTaggartKE, Sieving PA, et al. Clinical diagnoses that overlap with choroideremia. Canadian journal of ophthalmology. Journalcanadien d’ophtalmologie. 2003;38(5):364-372; quiz 372.
67. Bainbridge JW, Smith AJ, Barker SS, et al. Effect of genetherapy on visual function in Leber’s congenital amaurosis. The New England journal of medicine. 2008;358(21):2231-2239.
68. Maguire AM,Simonelli F, Pierce EA, et al. Safety and efficacy of gene transfer for Leber’scongenital amaurosis. The New Englandjournal of medicine. 2008;358(21):2240-2248.
69. Hauswirth WW, AlemanTS, Kaushal S, et al. Treatment of leber congenital amaurosis due to RPE65mutations by ocular subretinal injection of adeno-associated virus gene vector:short-term results of a phase I trial. Humánní terapie. 2008;19(10):979-990.
70. Lukashev AN,Zamyatnin AA, Jr. Virové vektory pro genovou terapii: Současný stav a klinické perspektivy. Biochemistry Biokhimiia. 2016;81(7):700-708.
71. 71.0 71.1 71.2 71.3 Tolmachova T,Tolmachov OE, Barnard AR, et al. Functional expression of Rab escort protein 1following AAV2-mediated gene delivery in the retina of choroideremia mice andhuman cells ex vivo. Journal of molecularmedicine (Berlín, Německo). 2013;91(7):825-837.
72. Zinkernagel MS, MacLaren RE. Nejnovější pokroky a vyhlídky do budoucna v oblasti choroiderémie. Clinical ofhthalmology (Auckland, N.Z.). 2015;9:2195-2200.
73. Bennett J, Maguire AM, Cideciyan AV, et al. Stable transgene expression in rod photoreceptors after recombinantadeno-associated virus-mediated gene transfer to monkey retina. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1999;96(17):9920-9925.
74. 74.0 74.1 74.2 Edwards TL, JollyJK, Groppe M, et al. Visual Acuity after Retinal Gene Therapy forChoroideremia. The New England journal ofmedicine. 2016;374(20):1996-1998.
75. Lima VC, Rosen RB, Farah M. Macular pigment in retinal health and disease. International journal of retina and vitreous. 2016;2:19.
76. 76.0 76.1 76.2 DuncanJL, Aleman TS, Gardner LM, et al. Macular pigment and lutein supplementation inchoroideremia. Experimental eye research.2002;74(3):371-381.
77. Genead MA,McAnany JJ, Fishman GA. Lokální dorzolamid k léčbě cystoidního makularedému u pacientů s choroiderémií. Retina(Philadelphia, Pa.). 2012;32(4):826-833.
78. Huckfeldt RM,Comander J. Management cystoidního makulárního edému u Retinitis Pigmentosa. Semináře z oftalmologie. 2016:1-9.
79. Liew G, Moore AT, Webster AR, Michaelides M. Účinnost a prognostické faktory odpovědi na inhibitory karboanhydrázy při léčbě cystoidního makulárního edému u retinitis pigmentosa. Investigative ofhthalmology & visual science. 2015;56(3):1531-1536.
80. Yuzbasioglu E, Artunay O, Rasier R, Sengul A, Bahcecioglu H.Intravitreální injekce bevacizumabu (Avastin) u retinitis pigmentosa. Current eye research. 2009;34(3):231-237.
81. Melo GB, Farah ME, Aggio FB. Intravitreální injekce bevacizumabu pro cystoidní makulární edém u retinitis pigmentosa. Actaophthalmologica Scandinavica. 2007;85(4):461-463.
82. 82.0 82.1 EdwardsTL, Groppe M, MacLaren RE. Outcomes following cataract surgery in choroideremia. eye (London, England). 2015;29(4):460-464.