KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
Klevidipin je dihydropyridinový blokátor kalciových kanálů typu L. Vápníkové kanály typu L zprostředkovávají influx vápníku během depolarizace v arteriální hladké svalovině. Pokusy na anestetizovaných potkanech a psech ukazují, že clevidipin snižuje střední arteriální krevní tlak snížením systémové cévní rezistence. Clevidipin nesnižuje plnící tlak srdce (předtížení), což potvrzuje nedostatek účinků na venózní kapacitu cév.
Farmakodynamika
Cleviprex se titruje na požadované snížení krevního tlaku. Zdá se, že účinek přípravku Cleviprex dosahuje plató přibližně při 25 % výchozího systolického tlaku. Rychlost infuze, při které je pozorována polovina maximálního účinku, je přibližně 10 mg/hodinu.
Nástup účinku
U perioperační populace pacientů způsobuje přípravek Cleviprex 4-5% snížení systolického krevního tlaku během 2-4 minut po zahájení 0.4 mcg/kg/min infuze (přibližně 1-2 mg/hod).
Udržování účinku
Ve studiích až 72 hodin kontinuální infuze nebyla prokázána tolerance nebo hystereze.
Posun účinku
U většiny pacientů je plné obnovy krevního tlaku dosaženo za 5-15 minut po ukončení infuze.
Ve studiích do 72 hodin kontinuální infuze u pacientů, kteří nebyli převedeni na jinou antihypertenzní léčbu, byly po přerušení podávání přípravku Cleviprex zjištěny určité známky rebound hypertenze.
Hemodynamika
Přípravek Cleviprex způsobuje snížení systémové cévní rezistence v závislosti na dávce.
Srdeční frekvence
Zvýšení srdeční frekvence je normální reakcí na vazodilataci a snížení krevního tlaku; u některých pacientů může být toto zvýšení srdeční frekvence výrazné .
Elektrofyziologické účinky
U zdravých dobrovolníků clevidipin ani jeho hlavní metabolit kyseliny karboxylové v terapeutických a supraterapeutických koncentracích (přibližně 2,8násobek ustáleného stavu) neprodlužoval srdeční repolarizaci.
Farmakokinetika
Clevidipin se rychle distribuuje a metabolizuje, což vede k velmi krátkému poločasu. Koncentrace clevidipinu v arteriální krvi klesá po ukončení infuze vícefázově. Počáteční fáze poločasu je přibližně 1 minuta a představuje 85-90 % eliminace clevidipinu. Terminální poločas je přibližně 15 minut.
Distribuce
Klevidipin je >99,5 % vázán na bílkoviny v plazmě při teplotě 37 °C. Distribuční objem v ustáleném stavu byl stanoven na 0,17 l/kg v arteriální krvi.
Metabolismus a eliminace
Klevidipin je rychle metabolizován hydrolýzou esterové vazby, především esterázami v krvi a extravaskulárních tkáních, takže jeho eliminace pravděpodobně není ovlivněna jaterní nebo renální dysfunkcí. Primárními metabolity jsou metabolit kyseliny karboxylové a formaldehyd vznikající hydrolýzou esterové skupiny. Metabolit kyseliny karboxylové je jako antihypertenzivum neúčinný. Tento metabolit je dále metabolizován glukuronidací nebo oxidací na odpovídající pyridinový derivát. Clearance primárního dihydropyridinového metabolitu je 0,03 l/h/kg a terminální poločas je přibližně 9 hodin.
In vitro studie ukazují, že clevidipin a jeho metabolit v koncentracích dosahovaných v klinické praxi neinhibují ani neindukují žádný enzym CYP.
V klinické studii s radioaktivně značeným clevidipinem bylo 83 % léčiva vyloučeno močí a stolicí. Hlavní frakce, 63-74 %, se vylučuje močí, 7-22 % stolicí. Více než 90 % získané radioaktivity se vyloučí během prvních 72 hodin po sběru.
Klinické studie
Perioperační hypertenze
Kleviprex byl hodnocen ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, paralelních, placebem kontrolovaných, multicentrických studiích u pacientů po kardiochirurgických operacích – předoperační užití v ESCAPE-1 (n=105) a pooperační užití v ESCAPE-2 (n=110). Pacienti podstupovali koronární bypass s náhradou chlopně nebo bez ní. Zařazení do studie ESCAPE-1 vyžadovalo systolický tlak ≥160 mmHg. V ESCAPE-2 byl vstupním kritériem systolický tlak ≥ 140 mmHg do 4 hodin od dokončené operace. Průměrný výchozí krevní tlak byl v ESCAPE -1 178/77 mmHg a v ESCAPE-2 150/71 mmHg. Populace obou studií zahrnovala 27 % žen a 47 % pacientů starších 65 let.
Cleviprex byl ve studii ESCAPE-1 podáván předoperačně po dobu 30 minut, do selhání léčby nebo do úvodu do anestezie, podle toho, co nastalo dříve. Přípravek Cleviprex byl infundován v ESCAPE-2 pooperačně po dobu minimálně 30 minut, pokud nebyla nutná alternativní léčba. Maximální povolená doba infuze ve studiích ESCAPE byla 60 minut.
V obou studiích byla infuze přípravku Cleviprex zahájena dávkou 1- 2 mg/hod a podle tolerance byla titrována směrem nahoru ve zdvojnásobujících se přírůstcích každých 90 sekund až do infuze 16 mg/hod, aby bylo dosaženo požadovaného účinku na snížení krevního tlaku. Při dávkách vyšších než 16 mg/hod. byly přírůstky 7 mg/hod. Průměrná rychlost infuze přípravku Cleviprex ve studii ESCAPE-1 byla 15,3 mg/hod a ve studii ESCAPE-2 5,1 mg/hod. Průměrná doba expozice ve stejných studiích ESCAPE byla u pacientů léčených přípravkem Cleviprex 30 minut.
Přibližně 4 % subjektů léčených přípravkem Cleviprex v ESCAPE-1 a 41 % v ESCAPE-2 užívalo během prvních 30 minut podávání přípravku Cleviprex souběžně vazodilatancia.
Přípravek Cleviprex snížil krevní tlak během 2-4 minut. Změna systolického krevního tlaku v průběhu 30 minut u skupin ESCAPE-1 (před operací) a ESCAPE-2 (po operaci) je znázorněna na obrázcích 1 a 2.
Obrázek 1: Průměrná změna systolického krevního tlaku (mmHg) během 30minutové infuze, ESCAPE-1 (předoperační)
Obrázek 2: Průměrná změna systolického krevního tlaku (mmHg) během 30minutové infuze, ESCAPE-2 (po operaci)
Změna srdeční frekvence v průběhu 30 minut pro ESCAPE-1 (předoperační) a ESCAPE-2 (pooperační) je znázorněna na obrázku 3 a 4.
Obrázek 3: Průměrná změna srdeční frekvence (bpm) během 30minutové infuze, ESCAPE-1 (předoperační)
Obrázek 4: Průměrná změna srdeční frekvence (bpm) během30minutové infuze, ESCAPE-2 (po operaci)
Ve třech otevřených klinických studiích fáze 3 (ECLIPSE), bylo 1512 pacientů randomizováno k podávání přípravku Cleviprex, nitroglycerinu (perioperační hypertenze), nitroprusidu sodného (perioperační hypertenze) nebo nikardipinu (pooperační hypertenze) k léčbě hypertenze při kardiochirurgických operacích. Průměrná expozice ve studiích ECLIPSE byla u 752 pacientů léčených přípravkem Cleviprex 8 hodin při dávce 4,5 mg/hod. Kontrola krevního tlaku byla hodnocena měřením velikosti a trvání exkurzí SBP mimo předdefinované předoperační a pooperační cílové rozmezí SBP 75-145 mmHg a předdefinované intraoperační rozmezí SBP 65-135 mmHg. Obecně byla kontrola krevního tlaku u všech čtyř léčebných postupů podobná.
Těžká hypertenze
Cleviprex byl hodnocen v otevřeném, nekontrolovaném klinickém hodnocení (VELOCITY) u 126 pacientů s těžkou hypertenzí (SBP >180 mmHg nebo diastolický krevní tlak >115 mmHg). Infuze přípravku Cleviprex byla zahájena dávkou 2 mg/hod a každé 3 minuty byla zvyšována na dvojnásobek až do maximální dávky 32 mg/hod podle potřeby k dosažení předem specifikovaného cílového rozmezí krevního tlaku do 30 minut (primární koncový ukazatel). Přechod na perorální antihypertenzní léčbu byl hodnocen až 6 hodin po ukončení infuze přípravku Cleviprex.
Účinek na krevní tlak v této studii je znázorněn na obrázku 5. Průměrná rychlost infuze byla 9,5 mg/hod. Průměrná doba trvání expozice přípravku Cleviprex byla 21 hodin.
Obrázek 5: Průměrná procentuální změna SBP (%) během prvních 30 minut infuze, VELOCITY (těžká hypertenze)
Orální antihypertenzní léčba byla zahájena 1 hodinu před předpokládaným ukončením infuze přípravku Cleviprex. Přechod na perorální antihypertenzní léčbu do 6 hodin po ukončení infuze přípravku Cleviprex byl úspěšný u 91 % (115/126) pacientů. U žádného pacienta nebyla po přechodu na perorální léčbu znovu nasazena intravenózní antihypertenzní léčba.
Esenciální hypertenze
Cleviprex byl hodnocen v randomizované, placebem kontrolované, jednoslepé, paralelní 72hodinové studii s kontinuální infuzí u 61 pacientů s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí. Průměrný výchozí krevní tlak byl 151/86 mmHg.
Subjekty byly randomizovány na placebo nebo na 2, 4, 8 nebo 16 mg/hod. Dávky nad 2 mg/hod byly zahájeny na 2 mg/hod a silově titrovány ve 2násobných přírůstcích v 3minutových intervalech. Během infuzního období byl měřen krevní tlak, srdeční frekvence a hladiny clevidipinu v krvi. Hladiny v krvi byly sledovány 1 hodinu po ukončení infuze. Krevní tlak a srdeční frekvence byly sledovány po dobu 8 hodin a také 96 hodin po ukončení infuze. Účinek na systolický krevní tlak souvisel s koncentrací clevidipinu a při vyšších naměřených koncentracích dosáhl plato, přičemž maximální účinek byl odhadnut na 25 % výchozího systolického krevního tlaku. Odhadovaná rychlost infuze potřebná k dosažení poloviny tohoto maximálního účinku byla přibližně 10 mg/hod.
.