Všeobecné informace
Cleviprex je intravenózní krátce působící dihydropyridinový antagonista kalciových kanálů. Clevidipin působí tak, že selektivně uvolňuje buňky hladkého svalstva, které lemují malé tepny. To vede k rozšíření arteriálního lumen a snížení krevního tlaku, protože malé arterioly jsou primární rezistenční cévou v cévním řečišti.
Cleviprex je specificky indikován ke snížení krevního tlaku v případech, kdy perorální léčba není možná nebo není žádoucí.
Cleviprex je dodáván jako sterilní tekutá emulze určená k intravenóznímu podání. Doporučená počáteční dávka přípravku je 1-2 mg/hod, dokud není dosaženo požadovaného snížení krevního tlaku.
Titrace dávky: Dávka může být zpočátku zdvojnásobena v krátkých (90sekundových) intervalech. Jakmile se krevní tlak přiblíží k cíli, zvyšování dávek by mělo být menší než dvojnásobné a doba mezi úpravami dávky by se měla prodloužit na každých 5-10 minut.
Udržovací dávka: Požadovaná terapeutická odpověď u většiny pacientů nastává při dávkách 4-6 mg/hod.
Maximální dávka: Většina pacientů byla léčena maximálními dávkami 16 mg/hod. nebo nižšími. Z důvodu omezení lipidové zátěže se nedoporučuje podávat více než 1000 ml nebo průměrně 21 mg/hod infuze přípravku Cleviprex za 24 hodin.
Klinické výsledky
Schválení FDA
Schválení přípravku Cliviprex pro perioperační hypertenzi FDA bylo založeno na výsledcích dvou klinických studií. Do těchto dvojitě zaslepených, randomizovaných, paralelních, placebem kontrolovaných, multicentrických studií byli zařazeni kardiochirurgičtí pacienti podstupující koronární bypass s náhradou chlopně nebo bez ní.
ESCAPE-1
Tato studie hodnotila předoperační použití přípravku Cleviprex. Zařazení vyžadovalo systolický tlak >160 mmHg a průměrný výchozí krevní tlak byl 178/77 mmHg. Přípravek Cleviprex byl předoperačně infundován po dobu 30 minut, do selhání léčby nebo do uvedení do anestezie, podle toho, co nastalo dříve. Maximální doba infuze byla 60 minut. Přípravek Cleviprex byl zahájen dávkou 1-2 mg/hod a podle tolerance byl titrován směrem nahoru ve dvojnásobných přírůstcích každých 90 sekund až do infuzní rychlosti 16 mg/hod, aby bylo dosaženo požadovaného účinku na snížení krevního tlaku. Při dávkách vyšších než 16 mg/hod. byly přírůstky 7 mg/hod. Průměrná rychlost infuze přípravku Cleviprex ve studii ESCAPE-1 byla 15,3 mg/hod. Osoby léčené clevidipinem dosáhly úspěšnosti léčby (alespoň 15% snížení krevního tlaku) v 92,5 % případů ve srovnání se 17,3 % v rameni s placebem. Přípravek Cleviprex snížil krevní tlak během 2-4 minut.
ESCAPE-2
Tato studie evokovala pooperační použití přípravku Cleviprex. Zařazení vyžadovalo systolický tlak >140 mmHg do 4 hodin po ukončené operaci. Průměrný výchozí krevní tlak byl 150/71 mmHg. Přípravek Cleviprex byl pooperačně infundován po dobu minimálně 30 minut, pokud nebyla vyžadována alternativní léčba. Infuze přípravku Cleviprex byla zahájena dávkou 1-2 mg/hod a podle tolerance byla titrována směrem nahoru ve dvojnásobných přírůstcích každých 90 sekund až do infuze 16 mg/hod, aby bylo dosaženo požadovaného účinku na snížení krevního tlaku. Při dávkách vyšších než 16 mg/hod. byly přírůstky 7 mg/hod. Průměrná rychlost infuze přípravku Cleviprex byla 5,1 mg/hod. Úspěšnosti léčby bylo dosaženo u 91,8 % pacientů léčených clevidipinem ve srovnání s 20,4 % pacientů léčených placebem. Medián doby do dosažení cílové hodnoty SBP byl u přípravku Cleviprex 5,3 min.
StudieECLIPSE
Těchto tří otevřených studií fáze III se zúčastnilo 1 512 subjektů, které byly randomizovány k léčbě hypertenze při kardiochirurgických operacích přípravkem Cleviprex, nitroglycerinem (perioperační hypertenze), nitroprusidem sodným (perioperační hypertenze) nebo nikardipinem (pooperační hypertenze). U 752 pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Cleviprex, byla průměrná expozice 8 hodin při dávce 4,5 mg/hod. Kontrola krevního tlaku byla hodnocena měřením velikosti a trvání exkurzí SBP mimo předdefinované předoperační a pooperační cílové rozmezí SBP 75-145 mmHg a předdefinované intraoperační rozmezí SBP 65-135 mmHg. Obecně byla kontrola krevního tlaku u těchtočtyř přípravků podobná.
Těžká hypertenze
Kleviprex byl hodnocen v otevřené, nekontrolované klinické studii nazvané VELOCITY u 126 pacientů s těžkou hypertenzí. Infuze přípravku Cleviprex byla zahájena dávkou 2 mg/hod a každé 3 minuty byla zvyšována na dvojnásobek až do maximální dávky 32 mg/hod podle potřeby k dosažení předem specifikovaného cílového rozmezí krevního tlaku do 30 minut (primární cílový ukazatel). Přechod na perorální antihypertenzní léčbu byl hodnocen až 6 hodin po ukončení infuze přípravku Cleviprex. Průměrná rychlost infuze byla 9,5 mg/hod. Průměrná doba trvání expozice přípravku Cleviprex byla 21 hodin. Přechod na perorální antihypertenzní léčbu do 6 hodin po ukončení infuze přípravku Cleviprex byl úspěšný u 91 % pacientů. Infuze clevidipinu snížila systolický krevní tlak o 6 % (12 mmHg) během 3 minut, o 15 % po 9,5 minutách a o 27 % (55 mmHg) po 18 hodinách. Cílového krevního tlaku bylo dosaženo za průměrnou dobu 10,9 minuty a 89 % pacientů dosáhlo cílového tlaku do 30 minut.
Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky spojené s použitím přípravku Cleviprex v perioperačním období mohou mimo jiné zahrnovat následující:
- Akutní selhání ledvin
- Fibrilace síní
- Nevolnost
Nežádoucí účinky spojené s použitím přípravku Cleviprex u pacientů s těžkou hypertenzí mohou zahrnovat mimo jiné následující:
- Bolest hlavy
- Nevolnost
- Zvracení
Nežádoucí účinky spojené s užíváním přípravku Cleviprex u pacientů s těžkou nebo esenciální hypertenzí mohou zahrnovat mimo jiné následující:
- Infarkt myokardu
- Srdeční zástava
- Synkopa
- Dýchavičnost
Mechanismus účinku
Cleviprex je intravenózní krátkodobě působící dihydropyridinový antagonista kalciového kanálu. Clevidipin působí tak, že selektivně uvolňuje buňky hladkého svalstva, které lemují malé tepny. To vede k rozšíření arteriálního lumen a snížení krevního tlaku, protože malé arterioly jsou primární rezistenční cévou v cévním řečišti. Klevidipin butyrát nesnižuje plnící tlak srdce (předtížení), což potvrzuje nedostatek účinků na žilní kapacitní cévy.
Literatura
Pollack CV, Varon J, Garrison NA, Ebrahimi R, Dunbar L, Peacock WF 4. Clevidipine, an Intravenous Dihydropyridine Calcium Channel Blocker, Is Safe and Effective for the Treatment of Patients With Acute Severe Hypertension. Annals of Emergency Medicine 2008 Jun 4
Aronson S, Dyke CM, Stierer KA, Levy JH, Cheung AT, Lumb PD, Kereiakes DJ, Newman MF The ECLIPSE trials: comparative studies of clevidipine to nitroglycerin, sodium nitroprusside, and nicardipine for acute hypertension treatment in cardiac surgery patients. Anesthesia and Analgesia 2008 Oct;107(4):1110-21
Singla N, Warltier DC, Gandhi SD, Lumb PD, Sladen RN, Aronson S, Newman MF, Corwin HL; ESCAPE-2 Study Group Treatment of acute postoperative hypertension in cardiac surgery patients: Studie účinnosti clevidipinu hodnotící jeho pooperační antihypertenzní účinek u kardiochirurgických pacientů-2 (ESCAPE-2), randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Anesthesia and Analgesia 2008 Jul;107(1):59-67
Levy JH, Mancao MY, Gitter R, Kereiakes DJ, Grigore AM, Aronson S, Newman MF Clevidipine effectively and rapidly controls blood pressure preoperative in cardiac surgery patients: the results of the randomized, placebo-controlled efficacy study of clevidipine assessing its preoperative antihypertensive effect in cardiac surgery-1 (ESCAPE-1). Anesthesia and Analgesia 2007 Oct;105(4):918-25
Nordlander M, Sjöquist PO, Ericsson H, Rydén L Farmakodynamické, farmakokinetické a klinické účinky clevidipinu, ultrakrátce působícího antagonisty kalcia pro rychlou kontrolu krevního tlaku. Cardiovascular Drug Reviews 2004 Fall;22(3):227-50
Gourine AV, Pernow J, Poputnikov DM, Sjöquist PO Kalciový antagonista clevidipin snižuje reperfuzní poškození myokardu mechanismem souvisejícím s bradykininem a oxidem dusnatým. Journal of Cardiovascular Pharmacology 2002 Oct;40(4):564-70
Další informace
Další informace týkající se přípravku Cleviprex nebo hypertenze naleznete na webové stránce Cleviprex.