Co jsou faktory stimulující kolonie?

Podle dr. Liji Thomas, MDReviewed by Afsaneh Khetrapal, BSc

Kolonie stimulující faktory (CSF) jsou zajímavé molekuly, což jsou glykoproteiny, které řídí produkci a dokonce i některé funkce granulocytů a makrofágů, imunitních buněk, které jsou primárně zodpovědné za ochranu organismu před infekcemi. Ačkoli jejich přítomnost byla tušena již na počátku 20. století, teprve v roce 1965 vědci pozorovali růst bílých krvinek v koloniích odvozených vždy z jedné jediné buňky, tzv. prekurzorů nebo progenitorových buněk.

Credit: molekuul_be/ .com

Kolonie tvořily rostoucí granulocyty. Jejich růst byl přímo úměrný přítomnosti určitého faktoru, který se tehdy nazýval faktor stimulující kolonie neboli CSF. Dnes je známo, že tyto faktory mají nesmírný význam při léčbě nízkých hladin bílých krvinek po chemoterapii u pacientů s rakovinou.

Typy CSF

Existují čtyři samostatné CSF, které mají odlišné způsoby působení a vyskytují se v malém množství ve tkáních. Jsou to tzv:

• GM-CSF neboli CSF2, který stimuluje proliferaci granulocytů, makrofágů a také eozinofilů a megakaryocytů, progenitorových buněk krevních destiček, ve vysokých dávkách
• M-CSF nebo CSF1, který stimuluje tvorbu kolonií makrofágů
• G-CSF nebo CSF3, který způsobuje tvorbu kolonií granulocytů, ale v menší míře také kolonií granulocytů a makrofágů
• Multi-CSF nebo IL-3, který stimuluje tvorbu kolonií širokého spektra krevních buněk

Historie extrakce CSF

První, které byly purifikovány, byly GM-CSF a M-CSF v roce 1977, následované IL-3 a G-CSF z potkanů. Brzy poté byly purifikovány lidské CSF pomocí lidských nádorových buněčných linií. Ještě později se technikami molekulární biologie podařilo během několika let 1984 až 1986 získat klonované cDNA pro všechny čtyři molekuly. Jsou produkovány ve velmi nepatrném množství, s výjimkou přítomnosti infekcí nebo endotoxinů či jiných cizorodých antigenů, kdy jejich hladina během několika hodin vystřelí tisícinásobně.

Výjimkou je M-CSF, který je stabilnější. Celkově jsou CSF velmi citlivé na vnější podněty a jsou schopny regulovat rychlost proliferace krevních buněk. Působí na specifické receptory přítomné na granulocytech a monocyto-makrofágových buňkách a stimulují je ke zrání z progenitorových buněk na zralé buňky. To způsobuje, že opouštějí krevní řečiště a přes vazbu na receptory vstupují do buněk, po čemž dochází k jejich rozpadu.

Účinky

KS jsou nezbytné k tomu, aby se mohly dělit všechny krevní buňky řady granulocytů a monocytů, a to jak progenitorové buňky, tak jejich potomci. Křivka ve tvaru písmene S odráží způsob, jakým tyto buňky reagují na CSF, přičemž kratší buněčné cykly vedou k rychlejšímu dělení buněk.

Způsobují zvýšenou proliferaci při každém novém otočení reprodukčního kola a zabraňují apoptóze (programované buněčné smrti). Jsou tedy nezbytné i pro přežití hemopoetických buněk. Každý CSF působí převážně na specifické buněčné populace, například G-CSF působí za normálních podmínek na tvorbu 75 % granulocytů.

Na druhé straně GM-CSF působí spíše na podporu funkcí zralých buněk než na jejich tvorbu jako takovou.

M-CSF je nutný jak pro tvorbu a zrání makrofágů, ale také pro erupci zubů a pro úspěšnou gestaci.

IL-3 se podílí na reakcích na parazity za účasti žírných buněk a bazofilů v podobě reakcí přecitlivělosti IV. typu.

Všechny také působí v harmonii při regulaci tvorby krve ve zdraví i v nemoci, podporují nebo inhibují vzájemné působení, aby vznikla správná kombinace buněk a funkcí.

CSF také podporují rychlejší zrání a lepší přežívání i vyšší stupeň funkčnosti zralých buněk. Spolu s faktorem kmenových buněk mohou CSF podporovat dělení nejranějších krvetvorných buněk. Jsou také schopny vyvolat zrání leukemických buněčných linií a na základě událostí pozorovaných v laboratoři mohou rozhodnout, jakým způsobem dozrají prekurzory krevních buněk, zda v řadě granulocytů nebo makrofágů. Mohou také podporovat funkce zralých buněk, včetně chemotaxe, oxidačních dějů zapojených do buněčného metabolismu, fagocytózy závislé na protilátkách a zabíjení mikrobů.

Předchozí výzkum ukázal, že předchozí podání CSF může posílit imunitu u pacientů na chemoterapii, pokud je podáno před vystavením infekcím. Příliš vysoké hladiny těchto molekul však při pokusech na myších s použitím různých CSF způsobily závažné a život ohrožující záněty mnoha orgánů včetně plic, svalů a střev, svědění kůže odolné vůči léčbě a ochrnutí s rychlým úmrtím.

Zjištění, že GM-CSF a IL-3 jsou nezbytné pro dělení a přežití leukemických buněk a mohou dokonce působit jako onkogeny, které přeměňují krevní buňky na leukemické, může znamenat, že dělení buněk musí být nevyvážené, aby se upřednostnila nadměrná a autonomní tvorba jedné řady krvetvorných buněk spolu s tím, že získá schopnost stimulovat svůj vlastní růst prostřednictvím sekrece těchto CSF.

Použití

• G-CSF a GM-CSF byly použity ke zvýšení hladiny granulocytů v periferní krvi u pacientů s nádorovým onemocněním na chemoterapii s jasnou odpovědí závislou na dávce, a tak zabránit poklesu počtu neutrofilů při horečce po chemoterapii. To je spojeno s vyšším rizikem infekce až o 60 %, což vyžaduje nejen intenzivní léčbu, ale může oddálit chemoterapii nebo si vynutit nižší dávky. To naopak zlepšuje přežití pacientů.
• G-CSF se používá u nehodgkinského lymfomu a karcinomu prsu (v časném stadiu). Jejich použití je spojeno s téměř 50% snížením výskytu neutropenie s horečkou a úmrtí v důsledku infekce, zatímco přežití se zlepšuje o 40 %.
• Nově schváleným lékem je G-CSF konjugovaný s polyetylenglykolem (PEG), nazývaný také pegylovaný G-CSF nebo pegfilgrastim. Ten se v těle udrží delší dobu, a může tak výrazně snížit počet injekcí nutných k tomu, aby mohl pokračovat běžný chemoterapeutický režim, zejména u starších a křehčích pacientů. Mnoho významných odborných onkologických institucí nyní doporučuje, aby se tyto faktory používaly k prevenci infekčních komplikací způsobených neutropenií, pokud má příjemce chemoterapie 20% nebo vyšší riziko febrilní neutropenie nebo jiné rizikové faktory pro takové komplikace.
• CSF mohou zabránit nutnosti transplantace kostní dřeně u aplastické anémie vyvolané chemoterapií. Použití GM-CSF nebo G-CSF může zvýšit počet kmenových buněk periferní krve (PBSC), které pak mohou být použity k repopulaci krve neutrofily a krevními destičkami, a to mnohem rychleji než při transplantaci kostní dřeně pomocí buněk kostní dřeně a srovnatelně s použitím štěpů kostní dřeně s CSF. Štěpy PBSC stimulované CSF jsou nyní upřednostňovanou technologií zejména proto, že byla prokázána bezpečnost CSF u normálních dárců, a to pro svou relativní jednoduchost, vysokou účinnost a rozsah použití.
• CSF lze použít k prevenci infekce po dobu několika let u stavů, jako je chronická neutropenie.
• GM-CSF může také pomoci zlepšit imunitu regulací vývoje dendritických buněk. Tyto buňky jsou nezbytnou součástí vrozené imunity, protože představují zachycené a zpracované antigeny pro protilátkové a buněčné imunitní odpovědi.
• V současné době se zkoumá použití těchto CSF ke stimulaci lokální imunity uvnitř nádoru, a tím k jeho zmenšení nebo odstranění.
• Nejnovější oblastí zájmu je použití CSF k obnovení normální funkce kostní dřeně u obětí náhodného ozáření.

Další čtení

• Všechen obsah faktorů stimulujících kolonie

Napsal

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas je gynekoložka, která v roce 2001 absolvovala studium na Government Medical College, University of Calicut, Kerala. Po ukončení studia vykonávala Liji několik let praxi na plný úvazek jako konzultantka v oboru porodnictví/gynekologie v soukromé nemocnici. Poradila stovkám pacientek, které se potýkaly s problémy souvisejícími s těhotenstvím a neplodností, a měla na starosti více než 2 000 porodů, přičemž se vždy snažila dosáhnout spíše normálního než operativního porodu.

Citace

.