Identifikace
Název Cobimetinib Přístupové číslo DB05239 Popis
Cobimetinib je perorálně aktivní, silná a vysoce selektivní malá molekula inhibující mitogenem aktivovanou proteinkinázu 1 (MAP2K1 nebo MEK1) a centrální komponenty signální transdukční dráhy RAS/RAF/MEK/ERK. Byl schválen ve Švýcarsku a USA v kombinaci s vemurafenibem k léčbě pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací BRAF V600.
Typ Malé molekuly Schválené skupiny, Zkoumaná struktura
Podobné struktury
Struktura pro kobimetinib (DB05239)
×
Průměrná hmotnost: 531.318
Monoizotopický: 531.06306 Chemický vzorec C21H21F3IN3O2 Synonyma
- Kobimetinib
Vnější identifikační čísla
- GDC 0973
- GDC-0973
- GDC0973
- RG 7420
- RG-.7420
- RG7420
- RO5514041
- XL 518
- XL-518
- XL518
Farmakologie
Indikace
Pro léčbu pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací BRAF V600E nebo V600K. Kobimetinib se používá v kombinaci s vemurafenibem, inhibitorem BRAF.
Přidružené stavy
- Metastatický melanom
- Neresekovatelný melanom
Kontraindikace & Upozornění na černém rámečku
Farmakodynamika
Kobimetinib je reverzibilní inhibitor mitogenem aktivované proteinkinázy 1 (MAPK)/extracelulárním signálem regulované kinázy 1 (MEK1) a MEK2. Předklinické studie prokázaly, že tato látka je účinná při inhibici růstu nádorových buněk nesoucích mutaci BRAF, která byla zjištěna u mnoha typů nádorů. MEK1 je treonin-tyrozinkináza a klíčová součást signální dráhy RAS/RAF/MEK/ERK, která je často aktivována v lidských nádorech, a je nezbytná pro přenos růst podporujících signálů z mnoha receptorových tyrozinkináz. Kobimetinib se používá v kombinaci s vemurafenibem, protože klinický přínos inhibitoru BRAF je omezen vnitřní a získanou rezistencí. Reaktivace dráhy MAPK je hlavní příčinou selhání léčby u melanomů s mutací BRAF, přibližně ~80 % melanomových nádorů se stává rezistentními k inhibitoru BRAF v důsledku reaktivace signalizace MAPK. Nádorové buňky rezistentní na inhibitor BRAF jsou citlivé na inhibici MEK, proto kobimetinib a vemurafenib povedou k duální inhibici BRAF a jeho následného cíle, MEK.
Mechanismus účinku
Inhibitor MEK Cobimetinib se specificky váže na MEK1 a inhibuje jeho katalytickou aktivitu, což vede k inhibici fosforylace a aktivace kinázy 2 související s extracelulárním signálem (ERK2) a ke snížení proliferace nádorových buněk. Kobimetinib a vemurafenib se zaměřují na dvě různé kinázy v dráze RAS/RAF/MEK/ERK.
| Cíl | Účinky | Organismus |
|---|---|---|
| ADual specificity mitogen-aktivovaná proteinkináza 1 |
inhibitor
|
Člověk |
Absorpce
Biologická dostupnost kobimetinibu je 46 %, AUC a Cmax není ovlivněna potravou.
Distribuční objem
806L u pacientů s rakovinou na základě populační PK analýzy.
Vazba na bílkoviny
95 % se váže na lidské plazmatické bílkoviny.
Metabolismus
Kobimetinib je metabolizován převážně oxidací CYP3A a glukuronidací UGT2B7, přičemž se netvoří žádné významné metabolity.
Cesta eliminace
76 % dávky bylo zpětně získáno ve stolici a 6,6 % jako nezměněné léčivo. V moči bylo zpětně získáno 17,8 % dávky, z toho 1,6 % jako nezměněné léčivo.
Poločas
Průměrný poločas byl 44 hodin.
Clearance
13,9 l/h
Nežádoucí účinky
Toxicita
Nejčastějšími nežádoucími účinky (>20 %) kobimetinibu jsou průjem, reakce z přecitlivělosti na světlo, nevolnost, horečka a zvracení.
Postižené organismy
- Člověk a jiní savci
Cesty nejsou k dispozici Farmakogenomické účinky/ADR nejsou k dispozici
Interakce
Lékové interakce
- Schváleno
- Schváleno veterinárním lékařem
- Nutraceutikum
- Nepovolené
- Staženo
- Vyšetřeno
- Vyšetřováno
- Experimentální
- Všechny drogy
| Drogy | Interakce |
|---|---|
|
Integrovat drogy-.lékové
interakce ve svém softwaru |
|
| Abametapir | Koncentrace kobimetinibu v séru se může zvýšit, pokud je kombinován s abametapirem. |
| Abatacept | Metabolismus kobimetinibu se může při kombinaci s abataceptem zvýšit. |
| Abemaciklib | Metabolismus abemaciklibu se může při kombinaci s kobimetinibem snížit. |
| Abirateron | Metabolismus kobimetinibu může být při kombinaci s abirateronem snížen. |
| Akalabrutinib | Metabolismus kobimetinibu může být snížen při kombinaci s akalabrutinibem. |
| Acenokumarol | Metabolismus acenokumarolu může být snížen při kombinaci s kobimetinibem. |
| Acetaminofen | Metabolismus kobimetinibu může být při kombinaci s acetaminofenem zvýšený. |
| Acetazolamid | Metabolismus kobimetinibu může být při kombinaci s acetazolamidem snížený. |
| Acetylcystein | Vylučování kobimetinibu může být sníženo při kombinaci s acetylcysteinem. |
| Adalimumab | Metabolismus kobimetinibu může být zvýšen při kombinaci s adalimumabem. |
Zjistěte více
Potravinové interakce
- Vyhněte se grapefruitovým výrobkům. Grapefruit inhibuje metabolismus kobimetinibu cestou CYP3A4, a proto může zvýšit sérové hladiny kobimetinibu.
- Vyhněte se třezalce tečkované. Tato bylina indukuje metabolismus CYP3A4, což může snížit sérové hladiny kobimetinibu.
- Užívejte s jídlem nebo bez jídla. Biologická dostupnost kobimetinibu není potravou ovlivněna.
Produkty
Složení výrobku
| Složka | UNII | CAS | InChI klíč |
|---|---|---|---|
| Kobimetinib fumarát | 6EXI96H8SV | 1369665-02-0 | RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N |
Značkové přípravky na lékařský předpis
| Název | Dávkování | Síla | Cesta | Labelář | Začátek marketingu | Konec marketingu | Region | Obrázek |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Kotlík | Tabulka, potahovaná | 20 mg/1 | Orální | Genentech, Inc. | 2015-11-10 | Neuplatňuje se | US |
|
| Kotellic | Tableta | 20 mg | Orální | Hoffmann La Roche | 2016-04-06 | Neuplatňuje se | Kanada |
|
| Cotellic | Tableta, potahovaná | 20 mg/1mg | Orální | Delpharm Milano Srl | 2015-11-10 | 2018-02-16 | US |
|
| Cotellic | Tableta, potahovaná filmem | 20 mg | Orální | Roche Registration Gmb H | 2020-12-23 | Neuplatňuje se | EU |
Kategorie
ATC Kódy L01XE38 – Kobimetinib
- L01XE – Inhibitory proteinkináz
- L01X – OSTATNÍ ANTINEOPLASTICKÉ LÁTKY
- L01 – ANTINEOPLASTICKÉ LÁTKY
- L – ANTINEOPLASTICKÉ A IMUNOMODULAČNÍ LÁTKY
Kategorie léčiv Chemická taxonomieProvided by Classyfire Popis Tato sloučenina patří do skupiny organických sloučenin známých jako anthranilamidy. Jedná se o aromatické sloučeniny obsahující benzenovou karboxamidovou část, která nese aminoskupinu v poloze 2 benzenového kruhu. Říše Organické sloučeniny Nadtřída Benzenoidy Třída Benzen a substituované deriváty Podtřída Benzoové kyseliny a deriváty Přímý rodič Anthranilamidy Alternativní rodiče 2-aminobenzamidy / 3-halobenzoové kyseliny a deriváty / 4-halobenzoové kyseliny a deriváty / Anilin a substituované aniliny / Benzoylderiváty / Jodobenzeny / Fluorobenzeny / Piperidiny / Arylové fluoridy / Arylové jodidy / Vinylogenové amidy / Amidy terciárních karboxylových kyselin / Terciární alkoholy / 1,2-aminoalkoholy / Aminokyseliny a jejich deriváty / Azetidiny / Dialkylaminy / Azacyklické sloučeniny / Deriváty uhlovodíků / Organické oxidy / Organofluoridy / Organické sloučeniny / Organojodidy zobrazit 13 dalších Substituenty 1,2-aminoalkohol / 2-aminobenzamid / kyselina 3-halobenzoová nebo její deriváty / 4-halobenzoová kyselina nebo deriváty / Alkohol / Amin / Aminokyselina nebo deriváty / Aminobenzamid / Aminobenzoová kyselina nebo deriváty / Anilin nebo substituované aniliny / Anthranilamid / Aromatická heteromonocyklická sloučenina / Arylový fluorid / Arylový halogenid / Aryl jodid / Azacykl / Azetidin / Benzoyl / Karboxamidová skupina / Derivát kyseliny karboxylové / Fluorobenzen / Halobenzen / Kyselina halobenzoová nebo deriváty / Derivát uhlovodíku / Jodobenzen / Organická dusíkatá sloučenina / Organický oxid / Organická sloučenina kyslíku / Organofluorid / Organohalogenová sloučenina / Organoheterocyklická sloučenina / Organojodid / Organická sloučenina dusíku / Organokyslíková sloučenina / Organoperoxidová sloučenina / Piperidin / Sekundární alifatický amin / Sekundární amine / Tertiary alcohol / Tertiary carboxylic acid amide / Vinylogous amide zobrazit 31 dalších Molekulární rámec Aromatické heteromonocyklické sloučeniny Vnější deskriptory Nejsou k dispozici
Chemical Identifiers
UNII ER29L26N1X Číslo CAS 934660-93-2 InChI klíč BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N InChI
IUPAC Name
SMILES
Obecné odkazy
- Garnock-Jones KP: Cobimetinib: První globální schválení. Drugs. 2015 Oct;75(15):1823-30. doi: 10.1007/s40265-015-0477-8.
- Han K, Jin JY, Marchand M, Eppler S, Choong N, Hack SP, Tikoo N, Bruno R, Dresser M, Musib L, Budha NR: Population pharmacokinetics and dosing implications for cobimetinib in patients with solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2015 Nov;76(5):917-24. doi: 10.1007/s00280-015-2862-0. Epub 2015 Sep 13.
- Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
- Tran KA, Cheng MY, Mitra A, Ogawa H, Shi VY, Olney LP, Kloxin AM, Maverakis E: MEK inhibitory a jejich potenciál v léčbě pokročilého melanomu: výhody kombinované léčby. Drug Des Devel Ther. 2015 Dec 21;10:43-52. doi: 10.2147/DDDT.S93545. eCollection 2016.
- Takahashi RH, Choo EF, Ma S, Wong S, Halladay J, Deng Y, Rooney I, Gates M, Hop CE, Khojasteh SC, Dresser MJ, Musib L: Absorption, Metabolism, Excretion, and the Contribution of Intestinal Metabolism to the Oral Disposition of Cobimetinib, a MEK Inhibitor, in Humans. Drug Metab Dispos. 2016 Jan;44(1):28-39. doi: 10.1124/dmd.115.066282. Epub 2015 Oct 8.
Externí odkazy KEGG Drug D10405 PubChem Compound 16222096 PubChem Substance 310264856 ChemSpider 17349374 BindingDB 50391802 RxNav 1722365 ChEBI 90851 ChEMBL CHEMBL2146883 ZINC ZINC000060325170 PharmGKB PA166160044 PDBe Ligand EUI RxList RxList Drug Page Drugs.com Drugs.com Drug Page Wikipedia Cobimetinib Kódy AHFS
- 10:00.00 – Antineoplastické látky
PDB položky 4an2 / 4lmn / 6v2z / 7juy Označení FDA
Klinické studie
Klinické studie
| Fáze | Stav | Cíl | Podmínky | Počet |
|---|---|---|---|---|
| 3 | Aktivní Neprobíhá nábor | Léčba | Pokročilé BRAFV600 Wild-typ melanomu | 1 |
| 3 | Aktivní není nábor | Léčba | Melanomy | 1 |
| 3 | Ukončená | Léčba | Kolorektální karcinomy | 1 |
| 3 | Ukončená | Léčba | Melanomy, Maligní | 1 |
| 3 | Nábor | Léčba | Onemocnění nebo histiocytózy skupiny R | 1 |
| 3 | Vyřazeno | Léčba | Melanomy | 1 |
| 2 | Active Not Recruiting | Léčba | Rakovina žlučníku / Rakovina, Močového měchýře / Nádory / Rakovina slinných žláz / Nádory, Solidní | 1 |
| 2 | Active Not Recruiting | Treatment | Rakovina prsu | 1 |
| 2 | Active Not Recruiting | Léčba | Karcinom žlučníku / IV. stadium intrahepatálního cholangiokarcinomu AJCC v8 / Neresekabilní cholangiokarcinom | 1 |
| 2 | Aktivní Nenabírá se | Léčba | Kolorektální karcinom | 1 |
Farmakoekonomika
Výrobci
Obaly
Lékové formy
| Forma | Cesta | Síla |
|---|---|---|
| Tableta | Orální | 20 mg |
| Tableta, potahovaná | Orální | |
| Tableta, potahovaná | Orální | 20 mg |
| Tableta, filmem potahovaná | Orální | 20 mg/1 |
| Tableta, filmem potahovaná | Orální | 20 mg/1mg |
| Tableta, potahovaná | Orální |
Ceny nejsou k dispozici Patenty
| Číslo patentu | Pediatrické přípravky Rozšíření | Schváleno | Ukončení platnosti (odhadované) | Oblast |
|---|---|---|---|---|
| US8362002 | Ne | 2013-01-29 | 2026-10-05 | US |
| US7803839 | Ne | 2010-09-28 | 2027-02-01 | US |
| US10478400 | Ne | 2019-11-19 | 2036-06-29 | US |
| US10590102 | Ne | 2016-06-30 | 2036-06-30 | US |
Vlastnosti
Stav Pevná látka Experimentální vlastnosti Nejsou k dispozici Předpokládané. Vlastnosti
| Vlastnost | Hodnota | Zdroj |
|---|---|---|
| Rozpustnost ve vodě | 0.0422 mg/ml | ALOGPS |
| logP | 3.35 | ALOGPS |
| logP | 5,04 | ChemAxon |
| logS | -4.1 | ALOGPS |
| pKa (nejsilnější kyselá) | 13,37 | ChemAxon |
| pKa (nejsilnější základní) | 9.76 | ChemAxon |
| Fyziologický náboj | 1 | ChemAxon |
| Hodnota akceptorů | 4 | ChemAxon |
| Počet donorů vodíku | 3 | ChemAxon |
| Polární povrch | 64.6 Å2 | ChemAxon |
| Počet otočných vazeb | 4 | ChemAxon |
| Refraktivita | 115.85 m3-mol-1 | ChemAxon |
| Polarizovatelnost | 44.75 Å3 | ChemAxon |
| Počet kroužků | 4 | ChemAxon |
| Biologická dostupnost | 0 | ChemAxon |
| Pravidla. Pět | No | ChemAxon |
| Hosní filtr | No | ChemAxon |
| Veberovo pravidlo | Ne | ChemAxon |
| MDDR-like Rule | No | ChemAxon |
Předpokládané vlastnosti ADMET Není k dispozici
Spektra
Hmotnostní spektrum (NIST) Není k dispozici Spektra
| Spektrum | Typ spektra | Splash Key |
|---|---|---|
| Předpokládané MS/MS spektrum – 10V, Pozitivní (s poznámkou) | Předpokládané LC-MS/MS | Není k dispozici |
| Předpokládané MS/MS spektrum – 20V, Pozitivní (s poznámkou) | Předpokládané LC-MS/MS | Není k dispozici |
| Předpokládané MS/MS spektrum – 40V, pozitivní (s poznámkou) | Předpokládané LC-MS/MS | Není k dispozici |
| Předpokládané MS/MS spektrum – 10V, Negativní (s poznámkou) | Předpokládané LC-MS/MS | Není k dispozici |
| Předpokládané MS/MS spektrum – 20V, negativní (s poznámkou) | Předpokládané LC-MS/MS | Není k dispozici |
| Předpokládané MS/MS spektrum – 40V, Negativní (s poznámkami) | Předpokládaný LC-MS/MS | Není k dispozici |
Cíle
Účinky
- Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
Enzymy
Účinky
- Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
- Budha NR, Ji T, Musib L, Eppler S, Dresser M, Chen Y, Jin JY: Evaluation of Cytochrome P450 3A4-Mediated Drug-Drug Interaction Potential for Cobimetinib Using Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling and Simulation. Clin Pharmacokinet. 2016 Nov;55(11):1435-1445. doi: 10.1007/s40262-016-0412-5.
Účinky
- Choo EF, Ly J, Chan J, Shahidi-Latham SK, Messick K, Plise E, Quiason CM, Yang L: Role of P-glycoprotein on the brain penetration and brain pharmacodynamic activity of the MEK inhibitor cobimetinib. Mol Pharm. 2014 Nov 3;11(11):4199-207. doi: 10.1021/mp500435s. Epub 2014 Oct 3.
Transportéry
Účinky Substrát
- Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
Účinky
- Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
Účinky
- Choo EF, Ly J, Chan J, Shahidi-Latham SK, Messick K, Plise E, Quiason CM, Yang L: Role P-glykoproteinu na penetraci do mozku a farmakodynamickou aktivitu inhibitoru MEK kobimetinibu. Mol Pharm. 2014 Nov 3;11(11):4199-207. doi: 10.1021/mp500435s. Epub 2014 Oct 3.
Účinky
Zjistěte více
Léčivo vytvořeno 21. října 2007 22:24 / Aktualizováno 23. března 2021 14:28
.