Corvert (Ibutilide Fumarate Injection):

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

CORVERT Injection prodlužuje trvání akčního potenciálu u izolovaných dospělých srdečních myocytů a zvyšuje síňovou i komorovou refrakterituin vivo, tj. elektrofyziologické účinky třídy III. Studie s napěťovými svorkami ukazují, že CORVERT v nanomolárních koncentracích zpožďuje repolarizaci spíše aktivací pomalého vnitřního proudu (převážně sodíkového) než blokováním vnějších draslíkových proudů, což je mechanismus, kterým působí většina ostatních antiarytmik III. třídy. Tyto účinky vedou k prodloužení trvání a refrakterity síňových a komorových akčních potenciálů, což jsou převládající elektrofyziologické vlastnosti přípravku CORVERT u lidí, které jsou považovány za základ jeho antiarytmického účinku.

Elektrofyziologické účinky

CORVERT způsobuje mírné zpomalení sinusové frekvence a atrioventrikulárního vedení. CORVERT nevyvolává žádný klinicky významný účinekna trvání QRS při intravenózních dávkách do 0,03 mg/kg podávaných po dobu10 minut. Ačkoli není prokázán vztah mezi plazmatickou koncentrací a antiarytmickým účinkem, přípravek CORVERT způsobuje prodloužení QT intervalu v závislosti na dávce, o kterém se předpokládá, že souvisí s jeho antiarytmickou aktivitou. (Vztah mezi prodloužením QTc a arytmiemi typutorsades de pointes viz VAROVÁNÍ). Ve studii na zdravých dobrovolnících vedly intravenózní infuze přípravku CORVERT k prodloužení QT intervalu, které přímo souviselo s plazmatickou koncentrací ibutilidu během a po 10minutové a 8hodinové infuzi. Byl prokázán strmý vztah koncentrace ibutilid/odezva (prodloužení QT). Maximální účinek byl funkcí dávky přípravku CORVERT a rychlosti infuze.

Hemodynamické účinky

Studie hemodynamických funkcí u pacientů s ejekční frakcí vyšší i nižší než 35 % neprokázala žádné klinicky významné účinky na srdečnívýkon, střední plicní arteriální tlak nebo tlak v plicním kapilárním zaklínění při dávkách přípravku CORVERT do 0.03 mg/kg.

Farmakokinetika

Po intravenózní infuzi plazmatické koncentrace ibutilidů rychle klesají multiexponenciálním způsobem. Farmakokinetika ibutiliduje u různých subjektů velmi variabilní. Ibutilid má vysokou systémovou plazmatickou clearance, která se blíží průtoku krve játry (asi 29 ml/min/kg), velký distribuční objem v ustáleném stavu (asi 11 l/kg) u zdravých dobrovolníků a minimální (asi 40%) vazbu na proteiny. Ibutilid je také rychle vylučován a vysoce distribuován u pacientů léčených pro flutter síní nebo fibrilaci síní. Eliminační poločas je v průměru asi 6 hodin (rozmezí od 2 do 12 hodin). Farmakokinetika ibutilidu je lineární vzhledem k dávce přípravku CORVERT v rozmezí dávek 0,01 mg/kg až 0,10 mg/kg. Enantiomery ibutilid-fumarátu mají farmakokinetické vlastnosti podobné sobě navzájem i ibutilid-fumarátu.

Farmakokinetika přípravku CORVERT Injection u pacientů s flutterem nebo fibrilací síní je podobná bez ohledu na typ arytmie, věk pacienta, pohlaví nebo souběžné užívání digoxinu, blokátorů kalciových kanálů nebo beta-blokátorů.

Metabolismus a eliminace

U zdravých dobrovolníků mužského pohlaví bylo asi 82 % dávky 0,01 mg/kg fumarátu ibutilidum vyloučeno močí (asi 7 % dávky jako nezměněný ibutilid) a zbytek (asi 19 %) byl získán ve stolici.

Při metabolickém profilování moči bylo zjištěno osm metabolitů ibutilidum. Předpokládá se, že tyto metabolity vznikají předevšímω-oxidací následovanou sekvenční β-oxidací heptylového postranního řetězce ibutilidů. Z těchto osmi metabolitů má pouze ω-hydroxymetabolit elektrofyziologické vlastnosti třídy III podobné elektrofyziologickým vlastnostemibutilidu v modelu izolovaného králičího myokardu in vitro. Plazmatické koncentrace tohoto aktivního metabolitu jsou však nižší než 10 % koncentrací ibutilidu.

Klinické studie

Léčba intravenózním ibutilid-fumarátem pro akutní stanovení nedávno vzniklého flutteru/fibrilace síní byla hodnocena u 466pacientů účastnících se dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovanýchklinických studií. Pacienti měli arytmii po dobu 3 hodin až 90 dnů, byli antikoagulováni nejméně 2 týdny, pokud byla fibrilace síní přítomna déle než 3 dny, měli sérový draslík nejméně 4,0 mEq/l a QTc pod 440 msec a byli monitorováni telemetrií po dobu nejméně 24 hodin. Pacienti nesměli užívat antiarytmika třídy I nebo jiné antiarytmika třídy III (ta musela být vysazena nejméně 5 poločasů před infuzí), ale mohli užívat blokátory kalciových kanálů, beta-blokátory nebo digoxin. V jedné studii byly v paralelních skupinách testovány jednotlivé 10minutové infuze 0,005 až 0,025 mg/kg (0,3 až 1,5 mg u osoby o hmotnosti 60 kg). Ve druhé studii byly hodnoceny až dvě infuze ibutilid-fumarátu – první 1,0 mg, druhá podaná 10 minut po ukončení první infuze, buď 0,5 nebo 1,0 mg. Ve třetí dvojitě zaslepené studii bylo 319 pacientů s fibrilací nebo flutterem síní trvajícím 3 hodiny až 45 dní randomizováno k podání jednotlivých 10minutových intravenózních infuzí buď sotalolu (1,5 mg/kg), nebo přípravku CORVERT (1 mg nebo 2 mg). Mezi pacienty s flutterem síní konvertovalo 53 % pacientů, kteří dostávali 1 mg ibutilid fumarátu, a 70 % pacientů, kteří dostávali 2 mg ibutilid fumarátu, ve srovnání s 18 % pacientů, kteří dostávali sotalol. U pacientů s atriální fibrilací konvertovalo 22 % pacientů dostávajících 1 mg ibutilidfumarátu a 43 % pacientů dostávajících 2 mg ibutilidfumarátu ve srovnání s 10 % pacientů dostávajících sotalol.

Pacienti v registračních studiích byli hemodynamicky stabilní. Pacienti se specifickými kardiovaskulárními stavy, jako je symptomatické srdeční selhání, nedávný akutní infarkt myokardu a angina pectoris, byli vyloučeni. přibližně dvě třetiny pacientů měly kardiovaskulární příznaky a většina pacientů měla zvětšenou levou síň, sníženou ejekční frakci levé komory, anamnézu onemocnění chlopní nebo předchozí fibrilaci nebo flutter síní. Elektrická kardioverze byla povolena 90 minut po ukončení infuze. Pacienti mohli dostat další antiarytmika 4 hodinypo infuzi.

Výsledky prvních dvou studií jsou uvedeny v níže uvedených tabulkách. Ke konverzi flutteru/ fibrilace síní obvykle (u 70 % těch, u nichž došlo ke konverzi) došlo do 30 minut od zahájení infuze a byla závislá na dávce. Nejpozdější konverze byla zaznamenána 90 minut po zahájení infuze.Většina konvertovaných pacientů zůstala v normálním sinusovém rytmu po dobu 24 hodin. Celkovéreakce u těchto pacientů, definované jako ukončení arytmií na libovolně dlouhou dobu během nebo do 1 hodiny po ukončení infuze randomizované dávky, byly v rozmezí 43 % až 48 % u dávek vyšších než 0,0125 mg/kg(oproti 2 % u placeba). Čtyřiadvacetihodinové odpovědi byly podobné. U těchto atriálnícharytmií byl ibutilid účinnější u pacientů s flutterem než s fibrilací ( ≥ 48 % vs ≤ 40 %).

POCET PACIENTŮ, KTEŘÍ KONVERTOVALI (první studie)

		Placebo	Ibutilid
		Placebo	0.005 mg/kg	0,01 mg/kg	0,015 mg/kg	0.025 mg/kg
	n	41	41	40	38	40
Obojí	Původně*	2	12	33	45	48
Obojí	Za 24 hodin†	2	12	28	42	43
Třepot předsíně	Počátečně*	0	14	30	58	55
Třepot předsíně	Po 24 hodinách†	0	14	30	58	50
Fibrilace síní	Počátečně*	5	10	35	32	40
Fibrilace síní	Po 24 hodinách†	5	10	25	26	35
*Procento pacientů, kteří konvertovali do 70 minutpo zahájení infuze. †Procento pacientů, kteří zůstali v sinusovém rytmu 24 hodin po podání dávky.

POCET PACIENTŮ, KTEŘÍ KONVERTOVALI (druhá studie)

		Placebo	Ibutilid
		Placebo	1.0 mg/0,5 mg	1,0 mg/1.0 mg
	n	86	86	94
Obojí	Původně*	2	43	44
Obojí	Po 24 hodinách†	2	34	37
Třepotání předsíní	Iniciálně*	2	48	63
Třepotání předsíní	Po 24 hodinách†	2	45	59
Fibrilace síní	Iniciálně*	2	38	25
Fibrilace síní	Po 24 hodinách†	2	21	17
*Podíl pacientů, kteří konvertovali do 90 minutpo zahájení infuze. †Procento pacientů, kteří zůstali v sinusovém rytmu 24 hodin po podání dávky.

Počty pacientů, kteří zůstali v konvertovaném rytmu na konci 24 hodin, byly o něco nižší než počty pacientů, kteří konvertovali na začátku, ale rozdíl mezi počtem konverzí u ibutilidůve srovnání s placebem byl stále statisticky významný. Při dlouhodobém sledování zůstalo přibližně 40 % všech pacientů bez recidivy, obvykle s chronickou profylaktickou léčbou, 400 až 500 dní po akutní léčbě, bez ohledu na způsob konverze.

Pacienti s novějším začátkem arytmie měli vyšší míru konverze. Míra odpovědi byla 42 % a 50 % u pacientů sezačátkem fibrilace/flutteru síní kratším než 30 dní ve dvou účinnýchstudiích ve srovnání s 16 % a 31 % u pacientů s chronickější arytmií.

Ibutilid byl stejně účinný u pacientů mladších i starších 65 let a u mužů i žen. Ženy tvořily asi20 % pacientů v kontrolovaných studiích.

Po srdeční chirurgii

V dvojitě zaslepené studii s paralelními skupinami bylo 302 pacientůs fibrilací síní (n=201) nebo flutterem síní (n=101), která se vyskytla 1 až 7dní po koronárním bypassu nebo chlopenní operaci a trvala 1 hodinu až 3 dny, randomizováno k podání dvou 10minutových infuzí placeba nebo 0,25, 0,5 nebo 1 mg ibutilid-fumarátu. Mezi pacienty s flutterem síní byla míra konverze po 1,5 hodině následující: placebo 4 %, 0,25 mg ibutilid-fumarátu 56 %, 0,5 mg ibutilid-fumarátu 61 % a 1 mg ibutilid-fumarátu 78 %. Mezi pacienty s fibrilací síní byla míra konverze po 1,5 hodině následující: placebo, 20 %; 0,25 mg ibutilid fumarátu, 28 %; 0,5 mg ibutilid fumarátu, 42 % a 1 mgibutilid fumarátu, 44 %. Většina pacientů (53 % ve skupině s dávkou 0,5 mg a 72 % ve skupině s dávkou 1 mg) převedených na sinusový rytmus zůstala v sinusovém rytmu po dobu 24 hodin. Pacientům nebyla v této studii podávána jiná antiarytmika během24 hodin po infuzi ibutilid-fumarátu.