Studie Oversight
Studie byla provedena a sledována v souladu s Helsinskou deklarací, pokyny pro správnou klinickou praxi a je uváděna v souladu s protokolem a plánem statistické analýzy, které jsou součástí protokolu14 dostupného s plným textem tohoto článku na NEJM.org. Studii financovala Rada pro výzkum zdraví Nového Zélandu, včetně úhrady nákladů společnosti Quitline, která byla zapojena do náboru účastníků. Cytisin byl bezplatně dodán výrobcem, společností Sopharma. Rada pro výzkum, společnost Sopharma ani společnost Extab Corporation se nijak nepodílely na návrhu studie, sběru, analýze a interpretaci dat ani na psaní zprávy určené k publikaci. Protokol byl schválen novozélandskou víceregionální etickou komisí a Stálým výborem pro terapeutické studie. Všichni účastníci poskytli ústní informovaný souhlas. Všichni autoři se podíleli na návrhu a provádění studie a na psaní rukopisu. První a druhý autor dohlíželi na průběh studie, sedmý autor provedl všechny statistické analýzy a první autor dohlížel na psaní rukopisu.
Účastníci
Tato paralelní skupinová, randomizovaná, kontrolovaná, noninferioritní studie byla provedena na Novém Zélandu.14 První randomizace proběhla 29. března 2011 a poslední kontrola se uskutečnila 4. února 2013. Kuřáci byli rekrutováni prostřednictvím novozélandské národní linky pro odvykání kouření. Pro zařazení do studie museli být účastníci starší 18 let, každodenní kuřáci a motivovaní přestat kouřit. Potenciální účastníci byli vyloučeni, pokud byli těhotní nebo kojili, užívali léky na odvykání kouření, byli zařazeni do jiného programu nebo studie na odvykání kouření, měli sami hlášený feochromocytom, měli systolický krevní tlak vyšší než 150 mm Hg, diastolický krevní tlak vyšší než 100 mm Hg nebo obojí, trpěli schizofrenií nebo měli sami hlášenou kardiovaskulární příhodu během 2 týdnů před zařazením do studie.
Randomizace
Vhodní účastníci, kteří zavolali na linku pro odvykání kouření, byli náhodně rozděleni pomocí počítače na nikotinovou substituční terapii nebo cytisin v poměru 1:1. Všichni účastníci byli zařazeni do studie. Randomizace byla stratifikována s využitím minimalizace podle pohlaví, etnického původu (Maorové, obyvatelé tichomořských ostrovů nebo obyvatelé jiných než maorských a tichomořských ostrovů) a závislosti na cigaretách, která byla určena pomocí Fagerströmova testu závislosti na cigaretách, v němž byli kuřáci zařazeni do jedné ze dvou skupin: kuřáci se skóre 5 nebo nižším, což znamenalo nižší závislost, a kuřáci se skóre vyšším než 5, což znamenalo vyšší závislost.15,16 Účastníci a výzkumníci shromažďující výsledné údaje byli o přidělení léčby informováni.
Postupy
Všem účastníkům byla nabídnuta nízká intenzita telefonické behaviorální podpory (v průměru tři telefonáty po 10 až 15 minutách od poradců linky Quitline po dobu 8 týdnů). Účastníci zařazení do náhradní nikotinové terapie obdrželi od Quitline poukázky, které bylo možné uplatnit v komunitních lékárnách na nikotinové náplasti (v dávkách 7 mg, 14 mg nebo 21 mg) a na žvýkačky (2 mg nebo 4 mg) nebo pastilky (1 mg nebo 2 mg) nebo na žvýkačky i pastilky v ceně 3 novozélandské dolary za 8týdenní zásobu každé položky (ekvivalent 2 EUR nebo přibližně 2,50 USD v amerických dolarech). Typ a sílu náhradní nikotinové terapie určili poradci linky Quitline v souladu s národními pokyny pro odvykání kouření17 a preferencemi účastníků. Skupina s cytisinem obdržela 25denní kúru tablet kurýrem a byla požádána, aby během prvních 4 dnů léčby omezila kouření svým vlastním tempem tak, aby 5. den (tj. v den „ukončení kouření“) nekouřila vůbec. Účastníci dodržovali dávkovací režim doporučený výrobcem: 1. až 3. den jedna tableta každé 2 hodiny po celý den bdění (až šest tablet denně), 4. až 12. den jedna tableta každé 2,5 hodiny (až pět tablet denně), 13. až 16. den jedna tableta každé 3 hodiny (až čtyři tablety denně), 17. až 20. den jedna tableta každé 4 až 5 hodin (tři tablety denně) a 21. až 25. den jedna tableta každých 6 hodin (dvě tablety denně). Účastníci ve skupině s cytisinem rovněž obdrželi poukazy na náhradní nikotinovou terapii zaslané účastníkům ve skupině s náhradní nikotinovou terapií. Byli požádáni, aby užívali tablety cytisinu po dobu 25 dnů. Pokud do té doby nepřestali kouřit nebo pokud po uplynutí této doby potřebovali trvalou podporu, aby nekouřili, měli uplatnit poukázky na náhradní nikotinovou terapii.
Na začátku byly shromážděny údaje o demografických údajích, kuřácké anamnéze, souběžné medikaci, motivaci přestat kouřit (přičemž skóre 1 znamenalo velmi nízkou motivaci a skóre 5 velmi vysokou motivaci), abstinenčních příznacích a nutkání kouřit (obojí hodnoceno pomocí škály nálady a fyzických příznaků, přičemž příznaky byly hodnoceny na stupnici od 1 do 5, přičemž 1 znamenala žádné a 5 nejzávažnější, a nutkání kouřit hodnocené na škále od 0 do 10, přičemž vyšší skóre znamená větší sílu nutkání kouřit a delší trvání těchto nutkání),18 užívání alkoholu (hodnoceno pomocí Testu identifikace poruch způsobených užíváním alkoholu , hodnoceného na škále od 0 do 12, přičemž vyšší skóre znamená větší riziko závislosti na alkoholu),19 a spokojenost s kouřením (hodnoceno pomocí modifikovaného Dotazníku hodnocení cigaret, který zahrnuje 12 dílčích škál; v každé dílčí škále znamenalo skóre 1, že nejste vůbec spokojeni, a skóre 7, že jste velmi spokojeni).20
Primárním výsledkem byla nepřetržitá abstinence od kouření (abstinence podle vlastního vyjádření ode dne ukončení kouření s přihlédnutím k vykouření celkem pěti cigaret nebo méně,21 a to i během předchozích 7 dnů) 1 měsíc po dni ukončení kouření. Sekundárními výsledky hodnocenými po 1 týdnu a po 1, 2 a 6 měsících ode dne zanechání kouření byly: vlastní hlášení o dodržování léčby (celkový počet užitých tablet cytisinu nebo typ, síla a množství užívané nikotinové substituční terapie); užívání alkoholu19; motivace přestat kouřit; příznaky odvykání tabáku; a síla nutkání kouřit a délka trvání těchto nutkání18; 7denní bodová prevalence abstinence (žádná cigareta, ani jedno šluknutí, v předchozích 7 dnech)21; nepřetržitá abstinence; spokojenost s kouřením20; souběžná medikace; a pokud stále kouříte, datum návratu ke každodennímu kouření a počet cigaret vykouřených za den. Nežádoucí příhody uváděné samotným pacientem byly zaznamenány při každém kontrolním hovoru, kódovány v souladu s Mezinárodní statistickou klasifikací nemocí a přidružených zdravotních problémů, desátá revize, australská modifikace, a klasifikovány lékařem jako nezávažné nebo závažné (definované jako smrt, ohrožení života, hospitalizace nebo jinak lékařsky významné) a podle závažnosti (mírné – vědomí příhody, ale snadno snášené; středně závažné – nepříjemné pocity dostatečně rozsáhlé, aby způsobily určité narušení obvyklé činnosti; nebo závažné – nemožnost vykonávat obvyklou činnost). Všechny nežádoucí příhody byly přezkoumány nezávislým výborem pro bezpečnost a monitorování údajů. Po 1 týdnu a 1 měsíci jsme se účastníků ve skupině s cytisinem také zeptali, zda by cytisin doporučili jako pomůcku při odvykání kouření.
Statistická analýza
Pro náš vzorek 1310 osob (655 osob v každé skupině) jsme předpokládali 20% ztrátu při následném sledování a 90% sílu při jednostranné hladině významnosti 0,025 (ekvivalentní oboustranné hladině významnosti 0,05) pro zjištění 5% rozdílu v míře odvykání kouření po 1 měsíci mezi skupinami. Předpokládalo se, že 1měsíční míra odvykání kouření ve skupině s cytisinem je 55 %, což je uprostřed mezi odhadem 60 % u vareniklinu8 a 50 % u náhradní nikotinové terapie.22 Rozpětí noninferiority rozdílu mezi poměry skupin bylo stanoveno na 5 %.
Analýzy byly provedeny pomocí softwaru SAS Software, verze 9.3 (SAS Institute), a řídily se předem stanoveným plánem. Noninferiorita pro primární výsledek byla hodnocena sledováním, zda dolní hranice oboustranných 95% intervalů spolehlivosti pro rozdíl rizika v míře odchodu ze zaměstnání mezi skupinami je nad hranicí noninferiority -5. Primární analýzy byly provedeny na základě záměru léčit (u účastníků, u nichž chyběly výsledky, se předpokládalo, že kouří). V případě, že byla noninferiorita zřejmá, bylo posouzení, zda má cytisin vyšší účinnost než náhradní nikotinová terapie, provedeno podle stejného přístupu, ale bylo srovnáváno s nulovým rozdílem. Analýzy per-protokol vyloučily účastníky, u nichž chyběly údaje po 1 měsíci nebo u nichž došlo k závažnému porušení protokolu (např. úmrtí, těhotenství, odstoupení ze studie, ztráta při sledování nebo nedodržení podmínek). Compliance ve skupině s cytisinem byla definována jako užití 80 % nebo více z požadovaného počtu tablet během 1 měsíce po datu ukončení studie (tj. 80 tablet nebo více). Dodržování pravidel ve skupině s náhradní nikotinovou terapií bylo definováno jako užívání náhradní nikotinové terapie jak 1 týden, tak 1 měsíc po datu ukončení léčby. U účastníků s chybějícími údaji se předpokládalo, že nedodržují studijní režim. Byla také provedena úplná analýza případů a vypočteny míry odvykání, relativní riziko, rozdíl rizik a počet potřebný k léčbě. Léčebné skupiny byly porovnány pomocí chí-kvadrát testů a neupraveného a upraveného logistického regresního modelování (s úpravou na minimalizační faktory a vzdělání).
V předem specifikovaných analýzách podskupin byla hodnocena konzistence účinků pomocí testů heterogenity pro primární výsledek podle etnické příslušnosti (Maorové vs. nemaorské), věku (<40 let vs. ≥40 let), pohlaví a úrovně vzdělání (<12 let školní docházky nebo bez kvalifikace vs. ≥12 let školní docházky), typu vykouřených cigaret (pouze továrně vyráběné, pouze vlastnoručně balené nebo továrně vyráběné a vlastnoručně balené) a výchozího skóre AUDIT-C (vysoké vs. nízké). Post hoc analýzy podskupin pro primární výsledek byly provedeny podle výchozí úrovně závislosti na cigaretách a užívání náhradní nikotinové terapie v předchozích 12 měsících. Změna oproti výchozímu stavu v symptomech odvykání tabáku (u abstinentů), skóre AUDIT-C a počtu vykouřených cigaret denně v průběhu času byla hodnocena pomocí smíšených modelů s opakovanými měřeními upravených podle výchozí hodnoty. Kaplanovy-Meierovy křivky, log rank test a Coxova regresní analýza proporcionálních rizik byly použity k měření doby do prvního odvykání od data ukončení kouření (návrat ke každodennímu kouření).