V roce 1990 si DB Sweeney zahrál roli Trepleva v současné adaptaci klasiky Antona Čechova Racek od Jeffa Cohena v malém divadle Off Off Broadway (RAPP Arts Center) v drogami prolezlé newyorské čtvrti Alphabet City. Jeho spoluhráčkou byla tehdy neznámá Laura Linneyová, která v roli Niny debutovala na newyorském jevišti. Deník New York Times označil Sweeneyho výkon za „odvážný a vzrušující“.
Sweeney hostoval v televizních seriálech The Edge of Night a Spenser: For Hire (Nájemný vrah). Ve filmech hrál Jackieho Willowa, vojáka z vietnamské éry, ve filmu Francise Forda Coppoly Zahrady z kamene (1987), navigátora 1. poručíka Phila Lowenthala ve filmu Memphiská kráska (1990) a Travise Waltona ve filmu Oheň v oblacích (1993). Hrál také bývalého hokejistu Douga Dorseyho ve filmu The Cutting Edge (1992), Shoeless Joe Jacksona ve filmu Eight Men Out (1988) a Disha Boggetta ve filmu Lonesome Dove (1989).
V letech 1997-1998 byl stálým členem hereckého obsazení seriálu C-16.
Po namluvení hlasu Iguanodona Aladara v Disneyho počítačovém animovaném filmu Dinosaurus z roku 2000 hrál Sweeney jako Michael Whitman ve filmu Life as We Know It (2004-2005).
Sweeney hostoval v různých televizních seriálech, například v seriálu House (2006) jako Crandall, bývalý kolega Dr. Gregoryho House; Jericho jako John Goetz, zaměstnanec soukromého vojenského dodavatele (2006-2008); Castle jako losangeleský detektiv (2011) a další. V seriálech The Closer a Major Crimes hrál zvláštního agenta FBI Morrise. Měl také opakující se role amerického maršála Sama Kassmeyera, přiděleného k ochraně Haley a Jacka Hotchnerových v seriálu Myšlenky zločince (2009); Petera Emoryho v 1. sérii seriálu Crash (2008) a Cartera v seriálu Událost (2010).
V současné době je dabérem pro OWN: Oprah Winfrey Network a jeho rozsáhlá dabérská práce zahrnuje tři sezóny seriálu Beyond the Glory společnosti Fox Sports Net a seriálu Ice Pilots společnosti National Geographic Television. Mezi jeho předchozí reklamní kampaně patří Bud Light, Lincoln cars, Conoco-Phillips, John Deere, Major League Baseball a Coca-Cola.
Sweeney hraje kapitána Johna Trenta v hororovém webovém seriálu Universal Dead. Koncem června 2010 bylo oznámeno, že podle seriálu Universal Dead bude natočen celovečerní film.
Sweeney je příznivcem americké armády, proto založil webovou stránku lettersfromhollywood.army.mil, na které posílá vzkazy podpory aktivním vojákům a vojákům ve výslužbě. Několikrát navštívil Blízký východ a Evropu, aby se setkal s příslušníky služby. Dne 4. května 2008 Sweeney letěl s vrtulníkovou letkou HMM-364, „The World Famous Purple Foxes“, v letounu CH-46E, když v Iráku navštěvoval příslušníky služby a propagoval svůj nový film Two Tickets to Paradise (Dva lístky do ráje).
V roce 2012 Sweeney namluvil dospělého Avatara Aanga ve filmu The Legend of Korra (Legenda o Korře), pokračování seriálu Avatar: Poslední vládce větru. V současné době je vypravěčem televizní reality show Mountain Men.