Východiska: Roztroušená skleróza (RS) může způsobovat progresivní poruchy chůze, které přispívají k invaliditě, ztrátě nezávislosti a snížení kvality života. Bylo prokázáno, že dalfampridin (4-aminopyridin), blokátor napěťově závislých draslíkových kanálů, zlepšuje chůzi u pacientů s RS, což se projevuje zvýšením rychlosti chůze.
Cíl: Shrnout poznatky o mechanismu účinku dalfampridinu v kontextu klinických důkazů o zlepšení chůze u pacientů s RS.
Metody: Přestože se nejednalo o systematický přehled, což je primární omezení této studie, bylo provedeno vyhledávání v databázi PubMed s použitím relevantních vyhledávacích výrazů s cílem identifikovat studie, které zkoumaly mechanismus účinku v souvislosti s RS a jeho účinky u pacientů s RS v klinických studiích.
Výsledky: Napětím řízené draslíkové kanály představují rodinu příbuzných proteinů, které překlenují buněčné membrány, otevírají se a zavírají v reakci na změny transmembránového potenciálu a pomáhají regulovat iontové draslíkové proudy. Deficit vedení akčního potenciálu v demyelinizovaných axonech je částečně důsledkem vystavení paranodálních a internodálních draslíkových kanálů, které jsou rozmístěny v axonální membráně, po demyelinizaci. Toto vystavení vede k abnormálním proudům přes axonální membránu, které mohou zpomalit vedení akčního potenciálu, vést k poruše vedení nebo ovlivnit schopnost axonu k opakovaným výbojům. Zatímco dalfampridin je širokospektrým blokátorem napěťově závislých draslíkových kanálů v milimolárních koncentracích, studie prokázaly zlepšení vedení akčních potenciálů v demyelinizovaných axonech již při koncentracích 1 μM a terapeutické plazmatické koncentrace (spojené se zlepšením chůze) jsou v rozmezí 0,25 μM. Zatím však nebyl charakterizován žádný specifický podtyp draslíkového kanálu s významnou citlivostí na dalfampridin v tomto rozmezí a zdá se, že účinky léčiva v této nízké koncentraci jsou poměrně selektivní. Zlepšení vedení se promítá do klinického přínosu měřeného objektivně i subjektivně hodnocenou chůzí ve srovnání s placebem. Takové zlepšení bylo pozorováno přibližně u třetiny pacientů léčených přípravkem s prodlouženým uvolňováním dalfampridinu v klinických studiích. U těchto pacientů, kteří reagovali na dalfampridin, došlo k průměrnému zvýšení rychlosti chůze přibližně o 25 % a k většímu zlepšení než u pacientů, kteří na dalfampridin nereagovali, na základě subjektivního hodnocení chůze.
Závěry: V klinických studiích bylo prokázáno, že přípravek dalfampridinu s prodlouženým uvolňováním zlepšuje rychlost chůze přibližně u třetiny pacientů s RS s poruchou ambulance. Předpokládaným mechanismem účinku dalfampridinu je obnovení vedení akčního potenciálu prostřednictvím blokády dosud necharakterizované podskupiny draslíkových kanálů v demyelinizovaných axonech.