Dalvance

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Dalbavancin je antibakteriální léčivý přípravek .

Farmakodynamika

Antibakteriální aktivita dalbavancinu zřejmě nejlépe koreluje s poměrem plochy pod křivkou koncentrace v čase a minimální inhibiční koncentrací (AUC/MIC) pro Staphylococcus aureus na základě zvířecích modelů infekce. Analýza expozice a odpovědi jedné studie u pacientů s komplikovanými infekcemi kůže a kožních struktur podporuje režim dvou dávek .

Kardiologická elektrofyziologie

V randomizované, pozitivně a placebem kontrolované,důkladné QT/QTc studii dostávalo 200 zdravých osob dalbavancin 1000 mg IV,dalbavancin 1500 mg IV, perorální moxifloxacin 400 mg nebo placebo. Dalbavancin 1000 mg ani dalbavancin 1500 mg neměly žádný klinicky relevantní nepříznivý vliv na srdeční repolarizaci.

Farmakokinetika

Farmakokinetické parametry dalbavancinu bylycharakterizovány u zdravých subjektů, pacientů a specifických populací. farmakokinetické parametry po podání jednorázových intravenózních dávek 1000 mg a 1500 mg byly uvedeny v tabulce 4. V tabulce 4 jsou uvedeny výsledky farmakokinetických parametrů. Farmakokinetikudalbavancinu lze popsat pomocí tříkompartmentového modelu.

Tabulka 4: Farmakokinetické parametry dalbavancinu u zdravých subjektů

U zdravých subjektů se AUC0-24h a Cmax dalbavancinu po podání jednotlivých intravenózních dávek dalbavancinu v rozmezí od 140 mg do 1500 mg zvyšovaly úměrně dávce, což svědčí o lineární farmakokinetice.

Průměrný profil plazmatické koncentrace v čase prodalbavancin po doporučeném režimu dvou dávek 1000 mg následovaných o týden později dávkou 500 mg je znázorněn na obrázku 2.

Obrázek 2: Průměrné (± směrodatná odchylka) plazmatické koncentrace dalbavancinu v závislosti na čase u zdravých subjektů (n=10) po intravenózním podání 1000 mg dalbavancinu (1. den) a 500 mgdalbavancinu (8. den) v průběhu 30 minut.

Nebyla pozorována žádná zjevná kumulace dalbavancinupo několikanásobné intravenózní infuzi podávané jednou týdně po dobu až osmi týdnů,s 1000 mg v den 1 následované až sedmi týdenními dávkami 500 mg, u zdravýchdospělých osob s normální funkcí ledvin.

Distribuce

Dalbavancin se reverzibilně váže na lidské plazmatické proteiny,především na albumin. Vazba dalbavancinu na plazmatické bílkoviny jepřibližně 93 % a nemění se v závislosti na koncentraci léčiva, poruše funkce ledvin nebo poruše funkce jater. Průměrné koncentrace dalbavancinu dosažené v tekutině z kožních puchýřů zůstávají nad 30 mg/l až 7 dní (přibližně146 hodin) po podání dávky po 1000 mg dalbavancinu intravenózně. Průměrný poměrAUC0-144 hodin v tekutině z kožních puchýřů/AUC0-144 hodin v plazmě je 0,60 (rozmezí 0,44 až 0,64).

Metabolismus

In vitro studie s použitím lidských mikrozomálních enzymů ahepatocytů ukazují, že dalbavancin není substrátem, inhibitorem ani induktorem izoenzymů CYP450. V moči zdravých osob byl pozorován menší metabolit dalbavancinu (hydroxy-dalbavancin). Kvantifikovatelné koncentrace metabolitu hydroxy-dalbavancinu nebyly v lidské plazmě pozorovány (dolní mez stanovitelnosti = 0,4 μg/ml) .

Vylučování

Po podání jednorázové dávky 1000 mg u zdravých subjektů bylo 20 % dávky vyloučeno stolicí po dobu 70 dnů po podání dávky. V průměru 33 % podané dávky dalbavancinu bylo vyloučeno močí jako nezměněný dalbavancin a přibližně 12 % podané dávky bylo vyloučeno močí jako metabolit hydroxy-dalbavancin po dobu 42 dnů po podání dávky.

Specifické populace

Postižení ledvin: Farmakokinetikadalbavancinu byla hodnocena u 28 subjektů s různým stupněm poškození ledvin a u 15 odpovídajících kontrolních subjektů s normální funkcí ledvin.

Po podání jedné dávky 500 mg nebo 1000 mg dalbavancinu byla průměrná plazmatická clearance (CLT) snížena o 11 %, 35 % a 47 % u subjektů s mírným (CLCR 50 až 79 ml/min), středně těžkým (CLCR 30 až 49 ml/min) a těžkým (CLCR pod 30 ml/min) poškozením ledvin ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Klinický význam poklesu průměrné plazmatickéCLT a souvisejícího zvýšení AUC0-∞ zaznamenaného v těchto farmakokinetickýchstudiích dalbavancinu u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin nebyl stanoven .

U pacientů s CLCR vyšším než 30 ml/min nebo u pacientů podstupujících hemodialýzu není nutná úprava dávkování. Doporučené schéma podávánídalbavancinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, kteří nepodstupujípravidelně plánovanou hemodialýzu, je 1125 mg, podávaných jako jednotlivá dávka, nebo750 mg následovaných o týden později dávkou 375 mg.

Farmakokinetické parametry dalbavancinu u osob s konečným stadiem onemocnění ledvin, které dostávají pravidelně plánovanou hemodialýzu (třikrát týdně), jsou podobné parametrům pozorovaným u osob s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin a méně než 6 % podané dávky se odstraní po třech hodinách hemodialýzy.

Pro pacienty, kteří dostávají pravidelně plánovanou hemodialýzu, se proto nedoporučuje žádná úprava dávkování a dalbavancin může být u těchto pacientů podáván bez ohledu na načasování hemodialýzy .

Postižení jater: Farmakokinetikadalbavancinu byla hodnocena u 17 subjektů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída A, B nebo C) a porovnána s farmakokinetikou u zdravých subjektů s normální funkcí jater. Průměrná hodnota AUC0-336 hod. se u subjektů s mírnou poruchou funkce jater nezměnila ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater; průměrná hodnota AUC0-336 hod. se však snížila o 28 %, resp. 31 % u subjektů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater. Klinický význam snížení AUC0-336 hod. u subjektů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater není znám.

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování. Při předepisovánídalbavancinu pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater je třeba postupovat opatrně, protože nejsou k dispozici údaje pro stanovení vhodného dávkování.

Pohlaví: Klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice dalbavancinu související s pohlavím nebyly pozorovány ani u zdravých subjektů, ani u pacientů s infekcemi. Na základě pohlaví se nedoporučuje žádná úprava dávkování.

Geriatričtí pacienti: U pacientů s infekcemi nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice dalbavancinu související s věkem. Není doporučena žádná úprava dávkování pouze na základě věku.

Pediatričtí pacienti: Farmakokinetika dalbavancinu u pediatrické populace ve věku <12 let nebyla stanovena.

Lékové interakce

Neklinické studie prokázaly, že dalbavancin není substrátem, inhibitorem ani induktorem izoenzymů CYP450. V populačnífarmakokinetické analýze nebyla farmakokinetika dalbavancinu ovlivněna společným podáváním se známými substráty, induktory nebo inhibitory CYP450 ani jednotlivými léky včetně paracetamolu, aztreonamu, fentanylu,metronidazolu, furosemidu, inhibitorů protonové pumpy (omeprazol, esomeprazol,pantoprazol, lansoprazol), midazolamu a simvastatinu.

Mikrobiologie

Mechanismus účinku

Dalbavancin, polosyntetický lipoglykopeptid, zasahuje do syntézy buněčné stěny tím, že se váže na D-alanyl-D-alaninový terminus kmenového pentapeptidu v vznikajícím peptidoglykanu buněčné stěny, čímž zabraňuje síťování. Dalbavancin je baktericidní in vitro proti Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes v koncentracích podobných těm, které se udržují po celou dobu léčby u lidí léčených podle doporučeného dávkovacího schématu.

Mechanismus rezistence

Vývoj bakteriálních izolátů rezistentních kdalbavancinu nebyl pozorován ani in vitro, ani ve studiích využívajících sériové pasáže, ani v pokusech s infekcí zvířat.

Interakce s jinými antimikrobiálními látkami

Při testování in vitro dalbavancin vykazoval synergické interakce s oxacilinem a nevykazoval antagonistické nebo synergické interakce s žádnou z následujících antibakteriálních látek různých tříd: gentamicin, vankomycin, levofloxacin, klindamycin, chinupristin/dalfopristin, linezolid, aztreonam, rifampin nebo daptomycin. Klinický význam těchto in vitro nálezů není znám.

Bylo prokázáno, že dalbavancin je aktivní proti následujícím mikroorganismům, a to jak in vitro, tak při klinických infekcích .

Grampozitivní bakterie

Staphylococcus aureus (včetně meticilin-rezistentních izolátů)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Streptococcus dysgalactiae
Streptococcus anginosus group (včetně S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)
Enterococcus faecalis (pouze izoláty citlivé na vankomycin)

Následující údaje in vitro jsou k dispozici, ale jejich klinický význam není znám. Kromě toho nejméně 90 % organismů následujících bakterií vykazuje in vitro minimální inhibiční koncentraci (MIC) nižší nebo rovnou bodu zlomu citlivosti na dalbavancin 0,25 mcg/ml. Bezpečnost a účinnost dalbavancinu při léčbě klinických infekcí způsobených těmito bakteriemi však nebyla stanovena v odpovídajících dobře kontrolovanýchklinických studiích.

Bakterie citlivé na vankomycin

Enterococcus faecium (pouze izoláty citlivé na vankomycin)

Metody testování citlivosti

Když jsou k dispozici, by měla laboratoř klinické mikrobiologie poskytovat lékaři výsledky testů citlivosti in vitro pro antimikrobiální léčivé přípravky používané v nemocnicích s rezidenty ve formě periodických zpráv, které popisují profil citlivosti nozokomiálních a komunitních patogenů. Tyto zprávy by měly lékaři pomoci při výběru antibakteriálního léčiva pro léčbu.

Ředicí techniky

K určení minimálních inhibičních koncentrací (MIC) se používají kvantitativní metody. Tyto MIC poskytují odhady citlivosti bakterií na antimikrobiální sloučeniny. MIC by měly být stanoveny pomocí standardizované testovací metody.1,2 Při stanovení MICdalbavancinu by měl být do čerstvě připravených nebo zmrazených mikrotitračních misek přidán polysorbát-80 (P-80) v konečnékoncentraci 0,002 %. Hodnoty MIC by měly být interpretovány podle kritérií uvedených v tabulce 5.

Difuzní techniky

Disky pro difuzní testování citlivostidalbavancinunejsou k dispozici. Disková difúze není spolehlivou metodou pro stanovení in vitro aktivity dalbavancinu.

Tabulka 5: Interpretační kritéria testu citlivosti na dalbavancin

.

Patogen	MIC (mcg/ml)a			Průměr zóny (mm)
	S	I	R	S	I	R
Staphylococcus aureus (včetně methicilin-rezistentní izoláty)	≤ 0.25	—	—	—	—	—
Skupina Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae a Streptococcus anginosus	≤ 0.25	—	—	—	—	—	—
Enterococcus faecalis (pouze izoláty citlivé na vankomycin)	≤0.25	—	—	—	—	—	—
a Současná absence údajů o rezistentních izolátech vylučuje definování jiné kategorie než „citlivé“.Izoláty s jiným výsledkem testu než „citlivý“ by měly být znovu testovány, a pokud je výsledek potvrzen, měl by být izolát předán referenční laboratoři k dalšímu testování.

Zpráva „Citlivý“ znamená, že antibakteriální látka pravděpodobně inhibuje růst patogenu, pokud antibakteriální sloučenina dosáhne v místě infekce koncentrací nezbytných k inhibici růstu patogenu.

Kontrola kvality

Standardizované postupy testů citlivosti vyžadují použití laboratorních kontrol, které monitorují a zajišťují přesnost a preciznost dodávek a činidel použitých v testu a techniky jednotlivce provádějícího test.1. Testy citlivosti na bakteriální agens 2 Standardní prášek dalbavancinu by měl poskytovat následující rozsah hodnot MIC uvedený v tabulce 6.

Tabulka 6: Přijatelné rozsahy kontroly kvality MIC pro dalbavancin

Kvalitní kontrola Kmen	Rozsah MIC (μg/ml)
Staphylococcus aureus ATCC ®29213	0,03-0.12
Streptococcus pneumoniae ATCC ®49619a	0,008-0,03
Enterococcus faecalis ATCC ®29212	0,03-0.12
ATCC® = American Type Culture Collection a Tento organismus lze použít pro validaci výsledků testů citlivosti při testování jiných druhů Streptococcus než S. pneumoniae.

Toxikologie a/nebo farmakologie zvířat

V toxikologických studiích na potkanech a psech, kde byl dalbavancin podáván denně po dobu 28 až 90 dnů, bylo zaznamenáno zvýšení sérových hladin jaterních enzymů (ALT, AST),spojené s mikroskopickými nálezy v játrech. Hepatocelulární nekróza byla pozorována u psů, kterým byla podávána dávka ≥10 mg/kg/den po dobu delší než 2 měsíce, tj. při přibližně 5 až 7násobku očekávané dávky pro člověka na základě expozice. Histiocytární vakuolizace a hepatocytenekróza byly pozorovány u potkanů, kterým byly denně podávány dávky 40, resp. 80 mg/kg/den po dobu 4 týdnů (přibližně 3násobek, resp. 6násobek očekávané dávky u člověka na základě expozice). Kromě toho byla u potkanů a psů pozorována renální toxicita charakterizovaná zvýšením sérového BUN a kreatininu a mikroskopickým nálezem na ledvinách při dávkách 5 až 7krát vyšších, než je očekávaná dávka pro člověka na základě expozice. Vztah mezi těmito nálezy ve zvířecíchtoxikologických studiích po 28 a 90 po sobě jdoucích dnech dávkování k uvedenémuklinickému dávkování 2 dávek s odstupem 7 dnů je nejasný.

Klinické studie

Akutní bakteriální infekce kůže a kožních struktur

DALVANCE dvoudávkové schéma (1000 mg den 1; 500 mg den 8)

Dospělí pacienti s ABSSSI byli zařazeni do dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvojitých klinických studií fáze 3 podobného designu (Studie1 a Studie 2). Soubor pacientů se záměrem léčby (ITT) zahrnoval 1 312 randomizovanýchpacientů. Pacienti byli léčeni po dobu dvou týdnů buď dvoudávkovým intravenózním režimem přípravku DALVANCE (1000 mg a o týden později 500 mg), nebo intravenózním vankomycinem (1000 mg nebo 15 mg/kg každých 12 hodin s možností přechodu na orální linezolid po 3 dnech). Pacienti léčení přípravkem DALVANCE s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min dostávali 750 mg následovaných o týden později 375 mg. Přibližně 5 % pacientů také dostalo protokolem specifikovanou empirickouléčbu intravenózním aztreonamem k pokrytí gramnegativníchpatogenů.

Specifické infekce v těchto studiích zahrnovaly celulitidu (přibližně 50 % pacientů ve všech léčebných skupinách), velký absces (přibližně 30 %) a infekci rány (přibližně 20 %). Průměrná plocha léze na počátku léčby byla 341 cm². Kromě lokálních příznaků a symptomů infekce museli mít pacienti na počátku léčby také alespoň jeden systémový příznak onemocnění, definovaný jako teplota 38 °C nebo vyšší(přibližně 85 % pacientů), počet bílých krvinek vyšší než 12 000 buněk/mm³ (přibližně 40 %) nebo 10 % nebo více pásových forem v diferenciálu bílých krvinek (přibližně 23 %). V obou studiích bylo 59 % pacientů zVýchodní Evropy a 36 % pacientů ze Severní Ameriky. Přibližně 89 % pacientů bylo bělochů a 58 % mužů. Průměrný věk byl 50 let a průměrný index tělesné hmotnosti byl 29,1 kg/m².

Primárním koncovým ukazatelem těchto dvou studií ABSSSI byla míra klinické odpovědi, kde byli respondéři definováni jako pacienti, u nichž nedošlo ke zvýšení plochy léze oproti výchozímu stavu 48 až 72 hodin po zahájení léčby a kteří měli při opakovaném měření teplotu trvale 37,6 °C nebo nižší. Tabulka 7 shrnuje celkovou míru klinické odpovědi v těchto dvou studiích ABSSSI pomocí předem specifikovaného primárního koncového ukazatele účinnosti v ITTpopulaci.

Tabulka 7: Míra klinické odpovědi ve studiích ABSSSI po 48-72 hodinách od zahájení terapie1,2

Klíčový sekundární koncový ukazatel v těchto dvou studiích ABSSSIhodnotil procento ITT pacientů, kteří dosáhli 20% nebo většího snížení plochy léze oproti výchozí hodnotě po 48-72 hodinách od zahájení terapie. Tabulka8 shrnuje zjištění pro tento koncový ukazatel v těchto dvou studiích ABSSSI.

Tabulka 8: Pacienti ve studiích ABSSSI se snížením plochy léze o 20 % nebo více po 48-72 hodinách od zahájení terapie1,2

Dalším sekundárním koncovým ukazatelem v těchto dvou studiích ABSSSI byla míra klinické úspěšnosti hodnocená při následné návštěvě, ke které došlo mezi 26. a 30. dnem. Klinický úspěch při této návštěvě byl definován jako zmenšení velikosti leze (měření délky i šířky), teplota 37,6 °C nebo nižší a splnění předem specifikovaných kritérií pro lokální příznaky: nepřítomnost hnisavého výtoku a drenáže nebo mírné a zlepšení oproti výchozímu stavu, nepřítomnost tepla/teploty &fluktuace, nepřítomnost otoku/indurace & citlivost na pohmat nebo mírná citlivost.

Tabulka 9 shrnuje míru klinické úspěšnosti při následné návštěvě pro ITT a klinicky hodnotitelnou populaci v těchto dvou studiích ABSSSI. Všimněte si, že nejsou k dispozici dostatečné historické údaje, aby bylo možné stanovit velikost účinku léku pro antibakteriální léčiva ve srovnání s placebem při následných návštěvách. Proto srovnání přípravku DALVANCE s vankomycinem/linezolimna základě míry klinické úspěšnosti při těchto návštěvách nelze využít ke stanovení non-inferiority.

Tabulka 9: Míra klinické úspěšnosti ve studiích ABSSSI při následném sledování (26. až 30. den)1,2

Tabulka 10 uvádí výsledky u pacientů s identifikovaným výchozím patogenem s použitím sdružených údajů ze studií 1 a 2 v mikrobiologické populaci (microITT). Výsledky uvedené v tabulce jsou míry klinické odpovědi po 48 až 72 hodinách a míry klinické úspěšnosti při následném sledování (den26 až 30), jak je definováno výše.

Tabulka 10: Výsledky podle základního patogenu (studie 1, 2;mikroITT) 1

DALVANCE 1500 mg jednodávkový režim

Dospělí pacienti s ABSSSI byli zařazeni do fáze 3,dvojitě zaslepené, klinické studie. ITT populace zahrnovala 698 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě přípravkem DALVANCE buď jednorázovou dávkou 1500 mg, nebo dvoudávkovým režimem 1000 mg následovaným o týden později dávkou 500 mg (studie 3). pacientům s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min byla dávka upravena(bod 2.2). Přibližně 5 % pacientů také dostalo protokolem specifikovanouempirickou léčbu intravenózním aztreonamem k pokrytí gramnegativních patogenů. Specifické infekce a další charakteristiky pacientů v této studii byly podobné těm, které byly popsány výše u předchozích studií ABSSSI.

Primárním koncovým ukazatelem v této studii ABSSSI byla míra klinické odpovědi, kde byli respondéři definováni jako pacienti, u nichž došlo k alespoň 20% poklesu plochy léze oproti výchozímu stavu 48 až 72 hodin po randomizaci, aniž by dostali jakoukoli záchrannou antibakteriální léčbu. Sekundárním cílovým ukazatelem byla míra klinického úspěchu při kontrolní návštěvě, která se uskutečnila mezi 26. a 30. dnem, přičemž klinický úspěch byl definován jako alespoň 90% pokles velikosti léze oproti výchozímu stavu, teplota 37,6 °C nebo nižší a splnění předem stanovených kritérií pro lokální příznaky: nepřítomnost hnisavého výtoku a drenáže nebo mírné zlepšení oproti výchozímu stavu (u pacientů s infekcí rány), nepřítomnost tepla/teploty a fluktuace, nepřítomnost otoku/induriace a citlivosti v místě apexu nebo mírná citlivost. Tabulka 11 shrnuje výsledky pro tyto dva koncové body v populaci ITT. Všimněte si, že nejsou k dispozici dostatečné historické údaje, aby bylo možné stanovit velikost účinku léku pro antibakteriální léčiva ve srovnání splacebem při následné návštěvě. Proto srovnání mezi léčebnými skupinami na základě míry klinické úspěšnosti při této návštěvě nelze využít ke stanovení neinferiority.

Tabulka 11: Primární a sekundární výsledky účinnosti u pacientů sABSSSI (Studie 3) 1,2

Tabulka 12 uvádí výsledky u pacientů s identifikovaným základním patogenem ze Studie 3 v mikrobiologické ITT (microITT) populaci. Výsledky uvedené v tabulce představují míru klinické odpovědi po 48 až 72 hodinách a míru klinické úspěšnosti při následném sledování (26. až 30. den), jak je definováno výše.

Tabulka 12: Výsledky podle výchozího patogenu (Studie 3;MicroITT)

Ve Studiích 1, 2 a 3 měli všichni pacienti na počátku studie odebranou krevní kulturu. Celkem 40 pacientů s ABSSSI, kteří dostávali přípravek DALVANCE, mělo na počátku bakteriémii způsobenou jednou nebo více z následujících bakterií: S. aureus (21 MSSA a 5 MRSA), 6 S. agalactiae, 7 S. pyogenes, 2 S. anginosus group a 1 E. faecalis. U pacientů, kteří dostávali přípravek DALVANCE, bylo celkem 34/40 (85 %)klinických respondérů po 48-72 hodinách a 32/40 (80 %) bylo klinicky úspěšných v den 26 až 30.

1. Institut klinických a laboratorních standardů (CLSI). Methods for Dilution Antibiotic Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Tenth Edition. Dokument CLSI M07-A10. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne,Pennsylvania 19087, USA, 2015.

2. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Fifth Informational Supplement (Výkonnostní standardy pro testování antimikrobiální citlivosti; dvacátý pátý informační dodatek). Dokument CLSI M100-S25 Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.

.