V letech 1993-1995 působil jako odborný pracovník ve Výboru pro zahraniční věci Sněmovny reprezentantů pod vedením předsedy Lee H. Hamiltona. V letech 1995-1999 působil jako legislativní asistent a hlavní zahraničněpolitický poradce senátorky Dianne Feinsteinové. V letech 1999-2001 působil v Radě pro národní bezpečnost prezidenta Billa Clintona jako ředitel pro legislativní záležitosti a jako styčný důstojník Kongresu pro poradce pro národní bezpečnost Sandyho Bergera. V letech 2001-2007 byl nejprve legislativním poradcem a poté zástupcem vedoucího kanceláře (především pro zahraničněpolitické otázky) amerického senátora Billa Nelsona. V letech 2007 až 2008 byl viceprezidentem washingtonské lobbistické firmy Timmons & Company.
Shapiro působil od roku 2007 jako poradce tehdejšího amerického senátora Baracka Obamy pro otázky Blízkého východu a židovské komunity, pomáhal mu také jako stratég a fundraiser. Doprovázel Obamu na jeho cestě do Izraele v červenci 2008; v srpnu 2008 jej Obama jmenoval starším politickým poradcem a koordinátorem pro styk s Židy v rámci své prezidentské kampaně v roce 2008.
Us. Velvyslanec v Izraeli Shapiro v rezidenci velvyslance s izraelským hiphopovým duem Strong Black Coffee (4. července 2015)
V lednu 2009 byl Shapiro jmenován vrchním ředitelem pro Blízký východ a severní Afriku Rady národní bezpečnosti USA. Zaměřoval se na Izrael, účastnil se všech jednání týkajících se Izraele a setkával se s každým vysokým izraelským diplomatem a vojenským důstojníkem, který navštívil Washington, D. C. Shapiro často doprovázel zvláštního vyslance USA pro mír na Blízkém východě George J. Mitchella na jeho cestách do regionu a hrál hlavní roli při jednáních týkajících se blízkovýchodního mírového procesu a posílení vojenské spolupráce mezi USA a Izraelem. Navzdory napětí mezi izraelským premiérem a prezidentem Obamou udržoval úzké vztahy s Benyaminem Netanjahuem. V červnu 2011 byl jmenován velvyslancem v Izraeli. Šapiro se 17. ledna 2017 rozloučil s izraelským prezidentem Reuvenem Rivlinem a o dva dny později se uskutečnilo jeho poslední setkání s Netanjahuem, které jedny noviny popsaly jako „strohé rozloučení“.
Po skončení své služby velvyslance v Izraeli se Šapiro stal významným hostujícím pracovníkem Institutu pro národní bezpečnostní studia na Telavivské univerzitě. V současné době je Shapiro ředitelem společnosti WestExec Advisors.