KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
Farmakokinetika
Vstřebávání demeklocyklinu je pomalejší než u tetracyklinu. Doba dosažení maximální koncentraceje přibližně 4 hodiny. Po perorální dávce 150 mg tablety demeklocyklinu jsou mezikoncentrace za 1 hodinu a 3 hodiny 0,46 a 1,22 μg/ml (n=6), sérový poločas se pohybuje mezi 10 a 16 hodinami. Při současném podávání demeklocyklin-hydrochloridu s některými mléčnými výrobky nebo antacidy obsahujícími hliník, vápník nebo hořčík se rozsah absorpce snižuje o více než 50 %. Demeklocyklin-hydrochlorid dobře proniká do různýchtělesných tekutin a tkání. Procento demeklocyklin-hydrochloridu vázaného na plazmatické bílkoviny je přibližně 40 % při použití rovnovážné metody dialýzy a 90 % při použití ultrafiltrační metody. Demeklocyklin-hydrochlorid se stejně jako ostatnítetracykliny koncentruje v játrech a vylučuje se do žluči, kde se nachází v mnohem vyšších koncentracích než v krvi. Míra renální clearancedemeklocyklin-hydrochloridu (35 ml/min/1,73 m²) je méně než poloviční ve srovnání s tetracyklinem. Po jednorázové dávce 150 mgdemeklocyklin-hydrochloridu u normálních dobrovolníků se 44 % (n=8) vyloučilo močí a 13 %, resp. 46 % se vyloučilo stolicí u dvou pacientů během 96 hodin jako aktivní léčivo.
Mikrobiologie
Mechanismus účinku
Tetracykliny jsou primárně bakteriostatické a předpokládá se, že svůj antimikrobiální účinek uplatňují inhibicí proteosyntézy. Tetracykliny, včetně demeklocyklinu, mají podobnéantimikrobiální spektrum účinnosti proti široké škále gramnegativních agrampozitivních organismů.
Mechanismus(y) rezistence
Rezistence vůči tetracyklinům může být zprostředkována efluxem,změnou cílového místa tetracyklinu, enzymatickou inaktivací a sníženou propustností bakterií pro tetracyklin nebo kombinací těchto mechanismů.
Křížová rezistence
Vyskytuje se křížová rezistence mezi antibiotiky tetracyklinové rodiny.
Demeclocyklin byl prokázán jako účinný proti většiněizolátů následujících bakterií, in vitro a/nebo při klinických infekcích, jak je popsáno v části INDIKACE A POUŽITÍ.
Grampozitivní bakterie
Bacillus anthracis
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae
Gram-negativní bakterie
Bartonella bacilliformis
Brucella species
Calymmatobacterium granulomatis
Campylobacter fetus
Francisella tularensis
Haemophilus ducreyi
Haemophilus influenzae
Neisseria gonorrhoeae
Vibrio cholerae
Yersinia pestis
Protože izoláty následujících skupin gram-negativních bakterií se ukázaly být rezistentní k tetracyklinům, se zvláště doporučuje kultivace a testování citlivosti:
Acinetobacter species
Enterobacter aerogenes
Escherichia coli
Klebsiella species
Shigella species
Ostatní mikroorganismy
Actinomyces israelii
Borrelia recurrentis
Chlamydia psittaci
Chlamydia trachomatis
Clostridium species
Entamoeba species
Fusobacterium fusiforme
Mycoplasma pneumoniae
Propionibacterium acnes
Rickettsiae
Treponema pallidum subspecies pallidum
Treponema pallidum subspecies pertenue
Ureaplasma urealyticum
Metody testování citlivosti
Když jsou k dispozici, by měla laboratoř klinické mikrobiologieposkytovat lékaři výsledky testů citlivosti in vitro na antimikrobiální léčivé přípravky používané v nemocnicích pro rezidenty jako pravidelné zprávy, které popisují profil citlivosti nozokomiálních a komunitních patogenů. Tyto zprávy by měly lékaři pomoci při výběru antibakteriálního léčivého přípravku pro léčbu.
Ředicí techniky
K určení antimikrobiálníchminimálních inhibičních koncentrací (MIC) se používají kvantitativní metody. Tyto MIC poskytují odhad citlivosti bakterií na antimikrobiální sloučeniny. MIC by měly být stanoveny pomocí standardizované testovací metody (bujón a/nebo agar)1,2,3. Hodnoty MIC by měly být interpretovány podle kritérií uvedených v tabulce 1.
Difuzní techniky
Kvantitativní metody, které vyžadují měření zonálních parametrů, mohou rovněž poskytnout reprodukovatelné odhady citlivosti bakterií na antimikrobiální sloučeniny. Velikost zóny poskytuje odhad citlivosti bakterií na antimikrobiální sloučeniny. Velikost zóny by měla být stanovena pomocí standardizované testovací metody.2,4 Tento postup používá k testování citlivosti mikroorganismů k tetracyklinu papírové disky napuštěné 30 mcg tetracyklinu. Interpretační kritéria diskové difúze jsou uvedena v tabulce 1.
Tabulka 1: Interpretační kritéria testu citlivosti na tetracyklin
| Patogen | Minimální inhibiční koncentrace (mcg/ml) | Disková dif. Difuze (průměr zóny v mm) | ||||
| S | I | R | S | I | R | |
| Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp. | ≤ 4 | 8 | > 16 | ≥ 15 | 12 -14 | < 11 |
| Haemophilus influenzae | < 2 | 4 | > 8 | > 29 | 26-28 | < 25 |
| Neisseria gonorrhoeae | < 0.25 | 0.5-1 | > 2 | > 38 | 31-37 | < 30 |
| Staphylococcus aureus | ≤ 4 | 8 | ≥ 16 | ≥ 19 | 15-18 | ≤ 14 |
| S. pneumoniae (izoláty bez meningitidy) | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 28 | 25-27 | ≤ 24 |
| Bacillus anthracis | < 1 | -.- | — | — | — | — |
| Franciscella tularensis | < 4 | — | — | — | — | — |
Hlášení Susceptible naznačuje, že antimikrobiální látka pravděpodobně inhibuje růst patogenu, pokud antimikrobiální sloučenina dosáhne v místě infekce koncentrací nezbytných k inhibici růstu patogenu. Hlášení Intermediate znamená, že výsledky by měly být považovány za nejednoznačné, a pokud mikroorganismus není plně citlivý na alternativní, klinicky použitelná léčiva, měl by být test opakován. Tato kategorie znamená možnou klinickou použitelnost v místech těla, kde je léčivý přípravek fyziologicky koncentrovaný, nebo v situacích, kdy lze použít vysoké dávky léčivého přípravku. Tato kategorie také poskytuje nárazníkovou zónu, která zabraňuje tomu, aby malé nekontrolované technické faktory způsobily velké rozdíly v interpretaci. Hlášení Rezistentní znamená, že antimikrobiální látka pravděpodobně neinhibuje růst patogenu, pokud antimikrobiální sloučenina dosáhne koncentrací obvykle dosažitelných v místě infekce; měla by být zvolena jiná terapie.
Kontrola kvality
Standardizované postupy testování citlivosti vyžadují použití laboratorních kontrol, které monitorují a zajišťují přesnost a preciznost spotřebního materiálu a reagencií použitých v testu a techniku osob provádějících test.1,2,3,4 Standardní práškový tetracyklin by měl poskytovat následující rozmezí hodnot MIC uvedené vTabulce 2. Pro difuzní techniku s použitím disku s 30 mcg tetracyklinu by mělo být dosaženo kritérií uvedených v tabulce 2.
Tabulka 2: Přijatelné rozsahy kontroly kvality pro tetracyklin
| QC kmen | Minimální inhibiční koncentrace (mcg/ml) | Difuzní disk (průměr zóny v mm) |
| Escherichia coli ATCC* 25922 | 0.5 až 2 | 18 -25 |
| Staphylococcus aureus ATCC 29213 | 0.12 až 1 | —- |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | —- | 24-30 |
| Haemophilus influenzae ATCC 49247 | 4 až 32 | 14 -22 |
| Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226 | 0.25 – 1 | 30 – 42 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 | 0,06 – 0.5 | 27 – 31 |
| *ATCC = American Type Culture Collection | ||
Animal Pharmacology And Animal Toxicology
Hyperpigmentace štítné žlázy byla způsobena členy třídy tetracyklinů u následujících druhů: u potkanů oxytetracyklinem, doxycyklinem, tetracyklinem PO4 a methacyklinem; u miniprasatdoxycyklinem, minocyklinem, tetracyklinem PO4 a methacyklinem; u psůdoxycyklinem a minocyklinem; u opic minocyklinem.
Minocyklin, tetracyklin PO4, metacyklin, doxycyklin,tetracyklin báze oxytetracyklin HCl a tetracyklin HCl, byly goitrogenicin potkany krmené dietou s nízkým obsahem jódu. Tento goitrogenní účinek byl doprovázen vysokým příjmem radioaktivního jódu. Podávání minocyklinu rovněž vyvolalo velkouhojitru s vysokým vychytáváním radioaktivního jódu u potkanů krmených dietou s relativně vysokým obsahem jódu.
Terapie různých druhů zvířat touto skupinou léčivvedla rovněž k indukci hyperplazie štítné žlázy u: potkanů a psů (minocyklin), kuřat (chlortetracyklin) a potkanů a myší (oxytetracyklin). Hyperplazie nadledvin byla pozorována u koz a potkanů, kterým byl podáván oxytetracyklin.
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI.) Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically. Schválená norma – 9. vydání. Dokument CLSI M7-A9, 950 West Valley Rd. Suite 2500,.Wayne, PA 19087, 2012.
2. CLSI. Výkonnostní standardy pro testování citlivosti na antimikrobiální látky. Dvaadvacátý informační dodatek. Dokument CLSI M100-S22. Wayne, PA, 2012.
.
3. CLSI. Metody nebo testování antimikrobiálního ředění a diskové citlivosti zřídka izolovaných nebo rychle se šířících bakterií: Schválené pokyny – 2. vydání. Dokument CLSI M45-A2. CLSI, Wayne, PA, 2011.
4. CLSI. Výkonnostní standardy pro diskové testy citlivosti na antimikrobiální látky. Schválená norma – 11. vydání. Dokument CLSI M2-A11. Wayne, PA, 2012.