Dr. William Coley a regrese nádorů: místo v historii nebo v budoucnosti | Postgraduate Medical Journal

IMUNITNÍ SYSTÉM A NEMOCI

Horečnatá imunitní odpověď

Jak již bylo zmíněno, Coley tvrdil, že klíčovým aspektem jeho léčby je vyvolání horečky. Ve skutečnosti vypozoroval, že silná horečnatá reakce byla příznakem nejvíce spojeným s regresí nádoru. Retrospektivní studie pacientů s inoperabilními sarkomy měkkých tkání léčených Coleyho vakcínou zjistila lepší pětileté přežití u pacientů, jejichž horečky dosahovaly v průměru 38-40 °C, ve srovnání s těmi, kteří měli během léčby nízkou nebo žádnou horečku (<38 °C) (60 % v 20 %).52

Při současném rozšířeném používání antibiotik k léčbě infekcí a antipyretik ke „zvládnutí“ příznaků infekce se často přehlíží rozhodující role, kterou hraje horečka. V nemocničních zařízeních je horečka často rutinně potlačována.53,54 Mnohé moderní imunologické texty se o horečce příliš nezmiňují55-57 a mohou ji přehlížet jako „bezvýznamnou „55 nebo ji označovat za „záhadu“.56 Je horečnatá imunitní odpověď pro výsledek infekce bezvýznamná?

Historicky byly horečky nejen považovány za prospěšné, ale byly aktivně podporovány. Je například známo, že indiáni v Americe léčili akutní horečnatá onemocnění potními lázněmi.58 V severní Africe bylo pozorováno, že horečky se léčí pocením vyvolaným koupelí v horkém písku nebo horké vodě.59 Podobně velký historik medicíny Celsus (1. stol. n. l.) popsal, jak se pacienti s horečnatými onemocněními „dobře zahalují, aby se současně vzbudilo prudké horko a žízeň“.60 Takové praktiky by, což je zajímavé, posilovaly imunitní odpověď na infekci, protože snižují značné množství energie vynaložené na vznik a udržování horečky. Na konci 19. století prokázaly pečlivé studie Carla Wunderlicha o horečnatých onemocněních (více než milion pozorování) diagnostickou a prognostickou hodnotu průběžného sledování teploty.59 Došel také k závěru, že intenzita horečky je spolehlivým měřítkem závažnosti onemocnění, což podtrhuje její význam v boji s nemocí. Nedávné studie jeho pozorování potvrzují,60-62 ačkoli schopnost zvyšovat horečku v reakci na infekci je u starších lidí snížená.63-65

V tomto minulém století byla Nobelova cena za medicínu v roce 1927 udělena Juliu Wagnerovi-Jaureggovi za vymyšlení geniální terapie horečkou u dementia paralytica (tj. neurosyfilis). Překvapivě, nebo možná ne tak překvapivě, vznikl jeho náhodný objev analogickým způsobem jako Coleyův. Jako čerstvě praktikující psychiatr měl v roce 1883 pozorovat pacientku, která se „spontánně“ uzdravila z těžké duševní choroby po záchvatu erysipelu.66 V touze dozvědět se o této nečekané náhodě více, podnikl rozsáhlý a průzkumný přehled literatury.67 Zjistil, že spontánní ústup psychóz byl zaznamenán po širokém spektru horečnatých onemocnění. Často šlo o remise dočasné, i když hlášená vyléčení nebyla výjimečná. Na rozdíl od Coleyho, který zpočátku používal živé bakterie, začal Wagner-Jauregg při léčbě neurosyfilis experimentovat s deriváty usmrcených bakterií (tuberkulin a později stafylokoky), ale s reakcí na tyto látky nebyl spokojen. Poznamenal však, že léčba byla nejúčinnější, když do ní zasáhlo nějaké horečnaté onemocnění.68 Svou léčbu pak modifikoval tím, že pacientům aplikoval terciální malárii (spojenou s opakovanými horečkami), kterou bylo možné do jisté míry kontrolovat chininem a arsenikem. Vzhledem ke složité povaze léčby byla míra vyléčení různá. Remise do té míry, že se pacienti mohli vrátit do práce, se pohybovaly v rozmezí 55-65 %.69 Hrubá úmrtnost se pohybovala v rozmezí 1-10 %,69-71 přičemž přibližně polovina z nich byla způsobena neurosyfilis.70 Neléčená dementia paralytica obvykle končila smrtí do několika let od stanovení diagnózy.72 Tímto způsobem byly nakonec léčeny desítky tisíc pacientů, než se začal běžně používat penicilin.73 Wagner-Jauregg o své snaze použít infekční agens jako léčbu neurosyfilis prohlásil: „Naslouchali jsme přírodě; pokoušeli jsme se napodobit metodu, kterou sama příroda vytváří léky. „74

Horečka je ve skutečnosti vysoce konzervovanou fyziologickou reakcí na infekční podněty. Je více než pouhým zvýšením tělesné teploty a není analogická hypertermii (tj. mechanicky dosaženému zvýšení teploty). Hypertermie, která se stále častěji uplatňuje v kombinaci s radioterapií a chemoterapií,75 má omezené využití, protože postrádá systémové účinky dosažené Coleyovou vakcínou. Na rozdíl od hypertermie je horečka doprovázena rozmanitými imunologickými změnami; zejména se zvyšuje rychlost biochemických reakcí a zvyšuje se proliferace, zrání a aktivace leukocytů.76,77 Febrilní termogeneze (například zimnice, třesavka atd.) je spojena s 2-3násobným zvýšením rychlosti metabolismu, zatímco udržování horečky bylo spojeno s 30-50% zvýšením rychlosti metabolismu.78,79 Vzhledem ke značnému energetickému výdeji potřebnému pro febrilní imunitní reakci (například zvýšená srdeční frekvence, spotřeba kyslíku a metabolismus) je tedy nepravděpodobné, že by se taková reakce zachovala, pokud by neměla značnou adaptivní hodnotu.79 Dokonce i živočichové, kteří nemohou vyvolat horečku (například ryby, obojživelníci, plazi), vykazují během infekce chování spočívající ve vyhledávání tepla.80 Navíc toto chování spočívající ve vyhledávání tepla u infikovaných živočichů odpovídá výrazně lepšímu přežití než u živočichů, kterým je takové chování znemožněno.81 Podobně u zvířat, která mohou během infekce vytvářet horečku, jako jsou savci, zhoršuje podávání antipyretik odstraňování patogenů a snižuje přežití ve srovnání s neléčenými zvířaty.82-89

Studie provedené v této oblasti na lidech poskytují podobnou podporu konceptu, že horečka zvyšuje obranu hostitele proti infekcím. Retrospektivní studie například zjistily, že výskyt a závažnost paralýzy po infekci dětskou obrnou byly závažnější u dětí, které dostávaly antipyretika.90 Jiná studie u dětí s malárií zjistila, že léčba antipyretiky významně zhoršila plazmatickou clearance malarického parazita ve srovnání s neléčenými jedinci.91 Studie u dětí s planými neštovicemi92 a infekcemi horních cest dýchacích93 zjistily, že užívání antipyretik bylo spojeno s delším trváním a závažností onemocnění. Ve studiích, v nichž byly subjekty experimentálně infikovány rhinovirem, bylo užívání antipyretik spojeno se zvýšeným vylučováním viru,94 nosními příznaky a symptomy95 a délkou trvání onemocnění,95 zatímco protilátková odpověď byla snížena.95 U subjektů experimentálně infikovaných chřipkou A a Shigella sonnei byla léčba antipyretiky spojena s významně delší dobou trvání onemocnění.96 Konečně několik zpráv naznačuje souvislost mezi užíváním nesteroidních protizánětlivých léků a progresí invazivních streptokokových infekcí, zejména nekrotizující fasciitidy,97-99 a výskytem empyému po pneumonii u dětí.100

Jedním z nečekaných pozorování Coleyho byl blahodárný účinek horečky na bolest při nádorovém onemocnění.5 Tuto příznivou vlastnost pozorovali jiní v souvislosti s regresí nádoru vyvolanou infekcí.23,101-104 Pacienti totiž během léčby často snižovali nebo přestávali užívat narkotické léky proti bolesti. Tento jev se zdá být nezávislý na regresi nádoru, protože k němu často docházelo bezprostředně po injekci vakcíny, která této regresi předcházela. Lagueux po mnoha letech zkušeností s používáním Coleyovy vakcíny poznamenal, že „bolest vždy zmizela po prvních injekcích“.5 Ve skutečnosti byl tento pozoruhodný analgetický účinek zaznamenán již dávno. Po známém Celsově popisu zánětu následuje do značné míry nedoceněný postřeh o prospěšnosti horečky: „Nyní jsou příznaky zánětu čtyři: zarudnutí a otok s horkem a bolestí … je-li bolest bez zánětu, není třeba nic nasazovat: neboť skutečná horečka ihned bolest rozpustí“.105

Mechanismy potlačování nádorů

Coleyho publikované práce o regresi rakoviny v souvislosti s jeho smíšenou bakteriální vakcínou podnítily ostatní ke zkoumání základních mechanismů tohoto jevu. Konkrétně se vědci snažili identifikovat „aktivní“ složku Coleyho vakcíny.106,107 To také vedlo ke zkoumání, které faktory hostitele produkované v reakci na vakcínu by mohly vyvolat regresi nádoru. Jako o možnostech se uvažovalo o cytokinech, jako je tumor nekrotizující faktor (TNF), interleukiny a interferony.108-110 Odpověď je však mnohem složitější než přisuzovat odpověď tomu či onomu faktoru. Každá imunitní odpověď na patogeny je spojena s množstvím cytokinových kaskád, které následně spouštějí další kaskády a rozmanité buněčné odpovědi. Tato imunitní kaskáda byla snadno vyvolána použitím Coleyho surové bakteriální vakcíny, ale obtížně reprodukovatelná pomocí terapie jednotlivými cytokiny. Například nejúčinnější léčba povrchového karcinomu močového měchýře,111 bacillus Calmette-Guerin (BCG), je v současnosti jedinou používanou konvenční bakteriální vakcínou. Na rozdíl od Coleyho léčby se BCG nepodává se záměrem vyvolat horečku. Vakcína BCG navíc obsahuje živý oslabený kmen bakterií (Mycobacterium bovis), a proto musí být nutně používána opatrněji, aby nedošlo k diseminaci infekce.112,113 Přesto se podobně jako Coleyho přístup vakcína aplikuje přímo do místa nádoru a opakované dávky po počáteční léčbě (jak rozpoznal Coley před více než 100 lety)4 snižují počet recidiv.114 Po intravezikálním podání této vakcíny je v moči detekovatelná celá řada cytokinů včetně interleukinu-(IL)-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, interferonu-γ, interferon-γ indukovatelného proteinu-10, faktoru stimulujícího kolonie makrofágů a TNF-α.115-121 Mnoho dalších cytokinů je v průběhu léčby v různé míře regulováno nahoru, jiné dolů; to však ilustruje, že jednotlivé imunomodulační cytokiny jsou ve skutečnosti pouze jedním malým aspektem této komplexní imunologické odpovědi na infekci a odpovídajícím způsobem na regresi nádoru. Je tedy zřejmé, proč je účinnost BCG omezena na povrchový karcinom močového měchýře. Tepelná a imunitní aktivace spojená s lokálním zánětem je analogická zmenšené systémové horečnaté reakci a odpovídajícím způsobem je tato lokální odpověď účinná pouze v bezprostřední oblasti, kde k ní dochází. K zasažení invazivního karcinomu je nutná systémová reakce, i když taková strategie by byla nepochybně nebezpečná, protože BCG je živá vakcína.

Mezi zajímavé aspekty spontánní regrese patří jak široká rozmanitost organismů, které byly v souvislosti s tímto jevem pozorovány (například bakteriální, plísňové, virové a protozoální patogeny), tak rychlost, s jakou může k této reakci dojít.8,10,11,50,122 Bylo navrženo, že klíčovým zprostředkovatelem regrese rakoviny je spíše buněčná imunitní odpověď (tj. typ 1) než humorální (tj. typ 2).123 Přesto se mnoho případů spontánní regrese i inhibice nádoru ve studiích na zvířatech týkalo infekcí, které vyvolávají humorální imunitní odpověď (například aspergilus,50 malárie,11 trichinella,124 trypanosoma125). Navíc, zatímco regrese nádoru byla často zaznamenána během několika hodin po injekci Coleyho vakcíny,5 primární adaptivní imunitní odpověď se často opožďuje o několik dní až týden.126 Ve skutečnosti Coleyho zkušenosti5,15 a průzkumné hodnocení kazuistik spontánní regrese8,10,11 podporují koncept, že infekcí stimulovaná regrese nádoru je obecně výsledkem „nespecifické“ vrozené imunitní odpovědi. V případech, kdy byla regrese částečná a akutní nebo horečnatá fáze infekce odezněla, reziduální nádor obvykle znovu vyrostl.11 Podobně, pokud se infekce znovu objeví nebo je znovu zavedena, může regrese nádoru probíhat jako dříve.10,11 Coley uvedl, že by se měly podávat denní injekce, pokud to pacient snese, protože přerušení podávání vakcíny i na několik dní by často vedlo k opětovnému růstu reziduálního nádoru15 – což opět naznačuje, že specifická protinádorová imunita není primárním mechanismem této vakcíny. Důležitým mediátorem vrozené imunitní odpovědi je rodina Toll-like receptorů, které jsou exprimovány především na makrofázích a dendritických buňkách.127 Tyto receptory jednak řídí průběh vrozené obranné odpovědi, jednak formují reparační odpověď. Zdá se, že antigenní složitost Coleyovy vakcíny byla nechtěně důležitým faktorem jejího úspěchu, protože spouštěla mnoho receptorů podobných Toll, které jsou nezbytné pro obrannou odpověď.

Pozorování, že široké spektrum patogenů může vyvolat regresi nádorů, naznačuje, že existují určité sjednocující charakteristiky vrozené imunitní odpovědi odpovědné za tento jev. Imunitní systém má důležitou dvojí úlohu při udržování integrity hostitele. Imunitní systém je uznáván především pro svou roli v obraně proti cizorodým patogenům; stejně důležitou roli však hraje i při obnově tkání. Během hojení rány se leukocyty aktivně podílejí na degradaci matrix, produkci růstových faktorů a indukci nových krevních a lymfatických cév.8,128-131 Pokud je rána sterilní, cytotoxické obranné funkce se neaktivují.

Nádor, který je částečně „vlastní“ a částečně „cizí“, však může vyvolat reparační odpověď podporující růst intratumorálních leukocytů.8 Na základě výsledků našeho předchozího výzkumu lidských nádorů128,132,133 jsme navrhli model této duality funkcí, který znázorňuje, jak může imunitní systém buď posilovat, nebo inhibovat růst nádoru (obr. 1). Podobně jako rány uvolňují expandující nádory chemokiny a další cytokiny, které přitahují leukocyty a signalizují, že je zapotřebí zvýšené množství kyslíku a živin.8,134 Tímto způsobem vzniká aberantní a škodlivá reparační odpověď, kdy imunitní systém v podstatě podporuje růst nádoru.128,135 Leukocyty, zejména makrofágy, jsou v mnoha rychle rostoucích nádorech přítomny ve velkém množství.8,128,132 Makrofágy jsou všestranné a odolné fagocyty schopné dlouhodobě přežívat v kyselém prostředí rány.136 Makrofágy navíc přispívají k produkci, mobilizaci, aktivaci a regulaci všech imunitních buněk.137 Existují dokonce důkazy, že monocyty/makrofágy se mohou diferencovat v endoteliální progenitorové buňky138,139 a fibroblasty.128,129 Je zajímavé, že nádorové fibroblasty stimulují nádorové buňky in vitro, což je účinek, který nebyl pozorován u normálních tkáňových fibroblastů.140 Makrofágy tedy mohou hrát klíčovou roli při tvorbě nádorového stromatu. Makrofágy se navíc hojně vyskytují v oblastech proliferace nádorových buněk, kde jsou důkazy o zabíjení nádorových buněk vyvolané makrofágy vzácné nebo chybí.136

Coley pozoroval intenzivnější reakce u vysoce vaskulárních nádorů.15 U těchto nádorů docházelo k rychlé degeneraci, často s tvorbou hlenů. Zaznamenal také, že méně vaskulární nádory naopak častěji regredovaly pomalým vstřebáváním bez rozpadu nebo slupek. Torzovitá a křehká povaha nádorové vaskulatury ve srovnání s běžnými cévami141 ji činí náchylnější k febrilnímu imunostimulačnímu kolapsu, jehož výsledkem je hemoragická nekróza závislé nádorové masy. Současné pozastavení imunitních reparačních funkcí rovněž působí proti růstu nádoru (obr. 1).8 Makrofágy například vylučují celou řadu faktorů, z nichž některé stimulují vývoj krevních a lymfatických cév (například růstový faktor odvozený od destiček, vaskulární endoteliální růstový faktor-A, -B, -C, -D).131,142,143 Přechod do obranného režimu snižuje produkci těchto faktorů. Poslední klíčový faktor, který přispívá k regresi nádoru, zahrnuje přímé zabíjení nádorových buněk makrofágy (například produkci reaktivních metabolitů kyslíku a dusíku). Skutečnost, že makrofágy exprimují receptory podobné Toll, které se podílejí jak na obraně, tak na opravě, podtrhuje křehkou rovnováhu, která existuje mezi imunitně zprostředkovaným růstem a regresí nádoru. Přítomnost hypoxie nebo nekrózy v jinak sterilním nádoru tak může vyvolat uvolnění faktorů, které stimulují růst nádoru; zatímco zavedení Coleyovy vakcíny nebo jiných bakteriálních, virových nebo plísňových produktů může rovnováhu posunout zpět směrem k obranné imunitní odpovědi (obr. 1).

V literatuře často panuje zmatek v tom, co představuje imunitní odpověď a co vedlejší účinek. Například v přehledu o vysokých dávkách interferonu-α pro léčbu melanomu se uvádí, že příznaky podobné chřipce spojené s touto léčbou „jsou zcela zvládnutelné … s profylaktickými antipyretiky … ke kontrole horečky, bolesti hlavy a myalgie“.144 Imunitní systém je tedy na jedné straně stimulován interferonem-α, i když je na druhé straně potlačován antipyretiky. Málo se uvažuje o tom, zda tyto příznaky podobné chřipce mohou zlepšit přežití pacientů. Ačkoli je třeba se vyhnout závažným nežádoucím účinkům, nerozpoznání aspektů imunitní odpovědi, které jsou rozhodující pro regresi onemocnění, snižuje účinnost léčby. Léčba jednotlivými cytokiny může navíc vést k mnoha jedinečným toxicitám vzhledem k tomu, že taková léčba představuje nepřirozenou výzvu. Ačkoli Coleyho vakcína a léčebný režim nebyly prosty nežádoucích příznaků, je zásadní pochopit, že příznaky vznikající při této formě léčby (například zimnice, horečka, únava atd.) jsou normální adaptivní reakcí na imunostimulaci a usnadňují regresi onemocnění. Kromě toho by příznivý účinek tohoto režimu na bolest při nádorovém onemocnění měl dvojí výhodu – potlačení bolesti vede také ke snížení užívání látek, které inhibují klíčové aspekty imunitní odpovědi, jako jsou antipyretika145 a opioidy.146,147

Závěrečný bod se týká paradoxního vlivu akutních a chronických infekcí na vznik nádorů. V současné době je dobře známo, že některé malignity vznikají v souvislosti s chronickými infekcemi toho či onoho typu. Jako příklad lze uvést Helicobacter pylori a rakovinu žaludku, Schistosoma haematobium a rakovinu močového měchýře a lidský papiloma virus a rakovinu děložního čípku. Tato infekční onemocnění obvykle postihují orgán, v němž se později vyvine rakovina. Na rozdíl od akutní horečnaté reakce však chronická infekce obecně představuje neúspěšnou imunitní reakci na onemocnění a bylo odhaleno mnoho mechanismů, které vysvětlují roli infekce v propagaci nádorů.148 Přesto i chronické infekce mohou mít dočasně příznivá období jako během akutního vzplanutí nebo souběžného onemocnění.8,149

.