Klasifikace konsenzuálních molekulárních podskupin (CMS) je prognostická pro metastatický kolorektální karcinom (mCRC). Zdá se, že prodloužení celkového přežití (OS) vyvolané přípravkem FOLFIRI plus cetuximab oproti přípravku FOLFIRI plus bevacizumab ve studii FIRE-3 je dáno CMS3 a CMS4. Klasifikace CMS poskytuje hlubší vhled do biologie CRC, ale v současné době nemá přímý dopad na klinické rozhodování, uzavřel Prof. Sebastian Stintzing z Charité Universitaetsmedizin Berlin, Berlín, Německo a jeho kolegové na základě retrospektivní, explorativní analýzy dat publikované 14. listopadu 2019 v časopise Annals of Oncology.
- Klasifikace CMS založené na analýze genové exprese získaly pozornost od doby, kdy je publikoval Guinney a kolegové1. Pomocí údajů o genové expresi ze 6 různých kohort byly definovány 4 různé typy CRC:
- CMS1 definovaný upregulací imunitních genů je vysoce spojen s mikrosatelitní nestabilitou (MSI-h).
- CMS2 odráží kanonickou cestu karcinogeneze definovanou sekvencí adenom-karcinom. Geneticky chromozomálně nestabilní nádory jsou spojeny s mutacemi v APC, p53 a RAS. Celkově CMS2 představuje nadměrně aktivovanou dráhu epiteliálního růstového faktoru (EGF) s vyšší expresí EGFR a EGFR-ligandů amfiregulinu a epiregulinu, pokud jde o nadměrnou expresi HER2.
- CMS3 je definován metabolickou dysregulací s vyšší aktivitou v glutaminolýze a lipidogenezi.
- CMS4 je definován aktivovanou cestou TGF-ß a epiteliálně-mezenchymálním přechodem, díky čemuž je obecně odolnější vůči chemoterapii.
Studijní tým vysvětlil, že dříve byly údaje získány většinou ze vzorků stadia II a III, které ukázaly silný prognostický vliv 4 podskupin CMS jak pro přežití bez nemoci, tak pro OS. Prognostický význam CMS u onemocnění ve stadiu IV zůstával nejistý, stejně jako jeho možný prognostický účinek při použití protilátek proti EGFR nebo VEGF-A.
Cíle retrospektivní, explorativní analýzy údajů ze studie FIRE-3 byly:
i) Lze u mCRC potvrdit prognostickou hodnotu klasifikace CMS?
ii) Má klasifikace CMS prediktivní hodnotu pro použití bevacizumabu nebo cetuximabu v léčbě mCRC?
iii) Vykazují nádory s mutací RAS odlišný vzorec rozdělení CMS ve srovnání s nádory s divokým typem RAS?
iv) Existují rozdíly u pravostranných a levostranných nádorů s ohledem na údaje o klasifikaci CMS?
FIRE-3 porovnával léčbu první linie pomocí FOLFIRI plus buď cetuximab, nebo bevacizumab u 592 pacientů s mCRC s divokým typem KRAS exonu 2.
. Klasifikaci CMS bylo možné určit u 438 z 514 dostupných vzorků z intent-to-treat populace (n = 592). Frekvence u zbývajících 438 vzorků byly následující: CMS1 (14 %), CMS2 (37 %), CMS3 (15 %), CMS4 (34 %).
U 315 nádorů s divokým typem RAS byly frekvence následující: CMS1 (12 %), CMS2 (41 %), CMS3 (11 %), CMS4 (34 %). Distribuce CMS u pravostranných a levostranných primárních nádorů byla následující: CMS1 (27 % vs 11 %), CMS2 (28 % vs 45 %), CMS3 (10 % vs 12 %), CMS4 (35 % vs 32 %).
Nezávisle na léčbě byl CMS silným prognostickým faktorem pro celkovou míru odpovědi (ORR) (p = 0,051), přežití bez progrese (PFS, p < 0,001) a OS (p < 0,001). V rámci populace s divokým typem RAS bylo OS pozorované v CMS4 významně ve prospěch cetuximabu FOLFIRI oproti bevacizumabu FOLFIRI. V CMS3 vykazovalo OS trend ve prospěch ramene s cetuximabem, zatímco v CMS1 a CMS2 bylo OS srovnatelné, nezávisle na cílené léčbě.
Autoři dospěli k závěru, že klasifikaci CMS v rámci studie FIRE-3 lze potvrdit jako významnou prognostickou hodnotu. Byla také prediktivní pro výsledek v CMS4, přičemž upřednostňovala FOLFIRI plus cetuximab u nádorů s divokým typem RAS. Ačkoli v CMS2 bylo zaznamenáno významně vyšší ORR pro FOLFIRI plus cetuximab, neprojevilo se to v rozdílu v PFS nebo OS ve srovnání s ramenem s bevacizumabem. Z klinického hlediska se však zdá, že CMS nemají vyšší hodnotu, pokud jde o výběr pacientů optimálně léčených antiEGFR nebo anti-VEGF přípravky. Celkově autoři dospěli k závěru, že klasifikace CMS nemá v současné době žádný vliv na klinické rozhodování.
Financování klinické studie poskytly společnosti Merck KGaA, Darmstadt, Německo a Pfizer GmbH, Německo. Finanční prostředky na transkriptomovou mikroarray pro expresi genů pomocí Xcel® Array poskytla společnost ALMAC Ltd, Belfast, Spojené království. Finanční prostředky na sekvenační analýzu na bázi FoundationOne® (MSI) byly získány od společnosti Roche Pharma AG, Grenzach, Německo.
Citace
1Guinney J, et al. Nat Med 2015; 21: 1350-1356.
.