 Abstract |
Amisulprid, nově zavedené antipsychotikum v Indii, je údajně účinný u schizofrenie s pozitivními i negativními příznaky a příbuzných poruch, ačkoli má malý nebo žádný účinek na serotonergní receptory. Limbická selektivita a nižší vazebná kapacita striatálních dopaminergních receptorů způsobuje velmi nízký výskyt EPS. V klinické praxi se však s tímto lékem setkáváme s EPS i při nižších dávkách. Zaznamenali jsme tři případy akatizie, akutní dystonie a lékem indukovaného parkinsonismu při podávání nízkých dávek amisulpridu. Při používání amisulpridu bychom tedy měli mít tento nežádoucí účinek na paměti. Ve skutečnosti je u nás zapotřebí provést více studií, abychom zjistili výskyt EPS a další související mechanismy.
Klíčová slova: Amisulprid, EPS, limbická selektivita
Jak citovat tento článek:
Mandal N, Singh OP, Sen S. Extrapyramidal side effects with low doses of amisulpride. Indian J Psychiatry 2014;56:197-9
Jak citovat toto URL:
Mandal N, Singh OP, Sen S. Extrapyramidové vedlejší účinky při nízkých dávkách amisulpridu. Indian J Psychiatry 2014 ;56:197-9. Dostupné z: https://www.indianjpsychiatry.org/text.asp?2014/56/2/197/130510
| Úvod |
 |
Zavedení klozapinu, risperidonu, olanzapinu a quetiapinu představuje významný krok vpřed v léčbě schizofrenie. „Atypický“ profil těchto léků byl spojen s kombinovaným antagonismem centrálních receptorů pro serotonin typu 2 (5-HT 2 ) a dopamin typu 2 (D 2 ). Jejich hlavní výhodou je nižší riziko extrapyramidových nežádoucích účinků.
Amisulprid – substituovaný benzamid, který se ve Francii používá jako antipsychotikum již více než deset let, se před několika lety dostal na indický trh. Amisulprid se jeví jako účinná látka při léčbě schizofrenie, která je charakterizována jako pozitivní a negativní příznaky. Ačkoli toto antipsychotikum vůbec neblokuje serotoninové receptory, je to vysoce afinitní a vysoce selektivní antagonista D 3 /D 2 receptorů, údajně má i atypické vlastnosti. Předpokládá se, že jeho selektivní afinita k dopaminovým receptorům v limbických strukturách, ale ne ve striatu, vede k nízkému riziku extrapyramidových nežádoucích účinků. Studie na zvířatech ukázaly, že v nízkých dávkách přednostně blokuje presynaptické dopaminové autoreceptory; tato blokace usnadňuje dopaminergní přenos, a proto by mohl být amisulprid účinný u negativních příznaků.
Všechny dostupné zprávy naznačují, že pravděpodobnost výskytu EPS je velmi malá a většinou je spojena s dávkami >400 mg/den. V Burdwan Medical College v Burdwanu jsme však zaznamenali EPS a lékovou dystonii i při nízkých dávkách amisulpridu. Upozorňujeme zde na tři takové případy.
| Kazuistiky |
|
Případ 1
Třicetiletá pacientka trpěla schizofrenií. Měla převážně negativní příznaky. Více než dva měsíce užívala olanzapin v dávce 15 mg/d, aniž by došlo k výraznějšímu zlepšení, a začala trpět nadváhou. Proto byl nasazen amisulprid s počáteční dávkou 50 mg/d postupně zvyšovanou až na 200 mg/d během sedmi dnů, olanzapin byl vysazen během čtyř dnů od nasazení amisulpridu. Pacientka přišla po 14 dnech na kontrolu, kdy se u ní rozvinul parkinsonský syndrom se zpomalenou chůzí, mírnou rigiditou, třesem jazyka a rukou. Ke zvládnutí nežádoucího účinku byl podán antiparkinsonikum.
Případ 2
Osmadvacetiletý pacient trpěl schizofrenií poslední čtyři roky. Při příchodu do naší nemocnice byl léčen různými antipsychotiky. Podávali jsme trifluoperazin, respektive olanzapin v dostatečné dávce a délce trvání bez výraznějšího zlepšení. Než jsme přistoupili ke zkoušce klozapinu, podali jsme po týdenním bezlékovém období amisulprid. Začali jsme dávkou 100 mg/d a třetí den jsme dávku zvýšili na 200 mg/d. Pacient se sedmý den vrátil zpět s akatizií. Zvládli jsme ji propranololem 40 mg/d a lorazepamem 4 mg/d a amisulprid jsme vysadili.
Případ 3
Devatenáctiletému pacientovi schizoafektivního depresivního typu byl od prvního dne předepsán amisulprid 200 mg/d ve dvou rozdělených dávkách spolu s klonazepamem 0,5 mg/d. Pacientovi jsme podávali amisulprid ve dvou rozdělených dávkách. Pátý den se u pacienta objevila akutní dystonická reakce s okulogyrickou krizí, křečemi svalů krku a rukou. Byl léčen i.m. prometazinem 50 mg, který dystonii vyřešil, okamžitě byl amisulprid vysazen, aby bylo možné nasadit jiné antipsychotikum.
| Diskuse |
|
Od objevu, že klozapin vyvolává méně extrapyramidových nežádoucích účinků a je při léčbě schizofrenie účinnější než konvenční antipsychotika, se psychofarmakologický výzkum zaměřil na vývoj léků, které blokují centrální 5-HT 2 receptory více než D 2 receptory. Kombinovaný antagonismus receptorů 5-HT 2 /D 2 je nejnovějším vysvětlením takzvaného „atypického“ profilu některých antipsychotik. Ačkoli je tento pojem obtížné definovat a mohl by být lépe chápán jako kontinuum, nejčastějšími požadavky na atypičnost jsou nízké riziko extrapyramidových nežádoucích účinků a vyšší účinnost na negativní příznaky.
Předpokládaný mechanismus účinku amisulpridu:
- Amisulprid se selektivně váže na dopaminové receptory D2, D3 v limbickém systému a nemá afinitu k podtypům receptorů D1, D4 a D5
- Nízké dávky amisulpridu blokují presynaptický D2, D3 autoreceptory, čímž zvyšuje dopaminergní přenos
- Ve vyšších dávkách blokuje postsynaptické receptory, čímž inhibuje dopaminergní hyperaktivitu
- V porovnání s klozapinem, nevykazuje amisulprid afinitu k jiným dopaminergním receptorům, stejně jako k centrálním serotonergním, adrenergním, histaminovým nebo cholinergním receptorům
- Amisulprid má větší specifitu pro limbický systém, a proto má nízký výskyt EPS
- Amisulprid je klinicky účinný na negativní příznaky akutní schizofrenie při nízkých dávkách, 50-300 mg/d
- Amisulprid se na dopaminový D2 receptor váže volněji než dopamin a rychle se od dopaminového D2 receptoru odděluje. To udržuje normální hladinu prolaktinu, šetří kognici a zabraňuje EPS. To vysvětluje klinickou atypičnost amisulpridu.
Podle Christiana la Fougère et al. 2005 je léčba nízkými dávkami atypického antipsychotika amisulpridu spojena s výrazně nižší blokádou striatálních dopaminových D 2 receptorů, než je tomu při léčbě vysokými dávkami. Významná striatální blokáda D 2 však byla prokázána v terapeuticky účinném dávkovém rozmezí. Jejich studie navíc prokázala dobrý vztah mezi stupněm obsazení striatálních dopaminových D 2 receptorů a plazmatickou koncentrací amisulpridu nebo podanou dávkou.
Martinot et al. zaznamenali nízké obsazení postsynaptických D 2 ve striatu při nízkých dávkách amisulpridu (50-100 mg/d). Autoři také předpokládali, že extrastriatální vazba by mohla zprostředkovat účinek na negativní příznak.
Pokud si vzpomeneme, když risperidon přišel na indický trh, vědci tvrdili, že EPS se objeví při dávkách >6 mg/d. My jsme však pozorovali EPS při nižších dávkách, dokonce i při dávce 2 mg/d. Stejný případ to může být i u amisulpridu.
Pravděpodobné příčiny EPS u nízkých dávek amisulpridu tedy jsou:
V nízkých dávkách výrazně blokuje postsynaptické D2 receptory ve striatu bez většího účinku v mezolimbické dráze. V nízkých dávkách tedy působí selektivně na mezokortikální a nigrostriatální dráhu. Ke stanovení jeho selektivity je třeba provést mnohem více studií.
Obecně jsou černoši pomalí metabolizátoři. Nízká tělesná hmotnost a pomalý metabolismus mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci léčiv způsobujících nežádoucí účinky. Která je nízká u bělochů, není nízká u Indů.
Disociace amisulpridu z D2 receptorů není tak rychlá, jak se předpokládá.
| Závěr |
|
Amisulprid přišel na indický trh před několika lety. Většina dostupných studií pochází ze západních zemí. Jeho účinnost, a to jak u schizofrenie s pozitivními, tak negativními příznaky s nižší pravděpodobností vzniku metabolického syndromu, pomůže psychiatrům účinněji léčit schizofrenii a příbuzné poruchy. Nejzávažnější je, že jsme lék začali předepisovat právě v naší nemocnici, mezi níž se u několika počátečních pacientů vyvinul EPS při nižších dávkách. Podle našeho názoru by nižší výskyt EPS, který tvrdí západní vědci i mnohé farmaceutické společnosti, měl být v našich indických podmínkách dobře prozkoumán. Na tento nežádoucí účinek bychom měli pamatovat alespoň při zahajování nebo zvyšování dávek.
|
|
|
Boyer P, Lecrubier Y, Stalla-Bourdillon A, Fleurot O. Amisulprid versus amineptin a placebo pro léčbu dystymie. Neuropsychobiology 1999;39:25-32. 
|
|
| Bressan RA, Erlandsson K, Jones HM, Mulligan R, Flanagan RJ, Ell PJ, et al. Is regionally selective D 2 /D 3 dopamine occupancy sufficient for atypical antipsychotic effect? In vivo kvantitativní studie epidepridu SPET u pacientů léčených amisulpridem. Am J Psychiatry 2003;160:1413-20
|
|
| Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. Psychofarmakologický profil amisulpridu: Antipsychotikum s aktivitou antagonisty presynaptických D 2 /D 3 dopaminových receptorů a limbickou selektivitou. J Pharmacol Exp Ther 1997:280:73-82.
|
|
| Danion JM, Rein W, Fleurot O. Improvement of schizophrenic patients with primary negative symptoms treated with amisulpride. Amisulpridová studijní skupina. Am J Psychiatry 1999;156:610-6.
|
|
| Leucht S, Pitschel-Walz G, Engel RR, Kissling W. Amisulprid, neobvyklé „atypické“ antipsychotikum: Metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií. Am J Psychiatry 2002;159:180-90.
|
|
| laFougère C, Meisenzahl E, Schmitt G, Stauss J, Frodl T, Tatsch K, et al. D 2 receptor occupancy during high- and low-dose therapy with the atypical antipsychotic amisulpride: I-jodobenzamidová SPECT studie. J Nucl Med 2005;46:1028-33.
|
|
| Martinot JL, Paillere-Martinot ML, Poirier MF, Dao-Castellana MH, Loc’h C, Maziere B. In vivo characteristics of dopamine D 2 receptor occupancy by amisulpride in schizophrenia. Psychopharmacology (Berl) 1996;124:154-8.
|
|
| Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, Rouquier L, Chergui K, Curet O, et al. Neurochemické charakteristiky amisulpridu, atypického antagonisty dopaminových D 2 /D 3 receptorů s presynaptickou i limbickou selektivitou. J Pharmacol Exp Ther 1997;280:83-97.
|
.