Diskuse
U lidí se závažným zvýšením krevního tlaku se zahajuje agresivnější antihypertenzní léčba (tj, vyšší dávky léků nebo více léků, které se nasazují současně) než pacienti s mírným zvýšením krevního tlaku.15 Cílem antihypertenzní léčby je co nejrychleji dosáhnout účinné kontroly SBP a zároveň vyvolat málo nežádoucích účinků, aby se snížilo riziko (dalšího) TOD. K dosažení tohoto cíle by mohly pomoci prediktory dávky potřebné k dosažení účinné kontroly krevního tlaku u konkrétního pacienta a studie na lidech se snažily identifikovat prediktory odpovědi na několik různých tříd antihypertenziv.16-18
V současné studii potřebovaly kočky s vyšším SBP při prezentaci vyšší dávku amlodipinu ke snížení SBP na přijatelné hodnoty. Kromě toho bylo snížení SBP spojené s léčbou amlodipinem nezávisle a pozitivně spojeno jak se SBP před léčbou, tak s plazmatickou koncentrací amlodipinu. Podání vyšší dávky v mg/kg bylo spojeno s úměrně vyššími plazmatickými koncentracemi amlodipinu. Toto zjištění naznačuje, že individuální rozdíly ve farmakokinetice amlodipinu nebo compliance majitele pravděpodobně nevysvětlují dávku potřebnou k dosažení účinné kontroly krevního tlaku amlodipinem u většiny koček. Je však pozoruhodné, že do této studie byly zahrnuty pouze kočky s přijatelnou kontrolou a nelze vyloučit, že compliance hraje roli u koček, které nereagují na vyšší dávky, jako jsou kočky, které potřebují dávku 2,5 mg q24h, nebo potřebují další léky, např. benazepril. Stejná přímá korelace mezi plazmatickou koncentrací amlodipinu a poklesem krevního tlaku se vyskytuje u lidí a potkanů.8, 19
SBP před léčbou byl nezávisle spojen s absolutním poklesem krevního tlaku při antihypertenzní léčbě. To lze vysvětlit použitými klinickými protokoly. Zatímco u lidských hypertoniků byly popsány specifické cíle krevního tlaku pro různé klinické situace,2 cílem pro všechny kočky zařazené do této studie byl SBP <160 mmHg. Větší pokles krevního tlaku by tedy mohl být vysvětlen tím, že na počátku byl krevní tlak vyšší. Je však pravděpodobné, že roli hraje více faktorů. Studie na lidských pacientech popisují, že odpověď krevního tlaku na amlodipin je větší u těžší hypertenze.17 To by mohlo naznačovat, že u osob s těžší hypertenzí hraje v patofyziologii hypertenze větší roli zvýšená periferní rezistence.17 Amlodipin snižuje krevní tlak působením na buňky hladkého svalstva cév a přímá korelace mezi poklesem krevního tlaku a plazmatickou koncentrací amlodipinu by mohla naznačovat, že zvýšená systémová cévní rezistence je (částečně) odpovědná za zvýšení krevního tlaku u koček.
Kočky, které potřebovaly zvýšit dávku na 1,25 mg, měly výrazně nižší plazmatickou koncentraci draslíku. Plazmatická koncentrace draslíku je regulována systémem RAAS a ledvinami a existuje více možných vysvětlení pro zjištění nižší koncentrace draslíku v plazmě u méně citlivých koček. Jedním z vysvětlení by mohlo být, že u koček skupiny B došlo k větší aktivaci RAAS ve srovnání s kočkami skupiny A. Aktivace RAAS je u hypertenzních koček variabilní13 a inhibitory ACE vykazují relativně nízkou účinnost. Z toho vyplývá, že ačkoli se na tom mohou podílet mechanismy závislé na reninu, není pravděpodobné, že by byly hlavní příčinou hypertenze u kočičích pacientů. U koček vyžadujících k léčbě hypertenze vysoké dávky amlodipinu by měly být zkoumány další možné základní příčiny hypertenze, které jsou spojeny s nízkou koncentrací draslíku v plazmě, přičemž jednou z nich je na reninu nezávislé zvýšení koncentrace aldosteronu v plazmě. Uváděný výskyt primárního hyperaldosteronismu se u koček zvyšuje20 , pravděpodobně z důvodu větší informovanosti o tomto onemocnění. Aldosteron nebyl u koček v této studii měřen a ultrazvukové vyšetření břicha nebylo rutinně prováděno, a proto není jasné, zda toto onemocnění hraje roli. Je třeba poznamenat, že většina koček zahrnutých do této studie měla současně CKD. Hypokalémie je u koček s CKD poměrně častá a mohla by být způsobena sníženým příjmem nebo zvýšenými ztrátami draslíku močí.21 Hypertenzní kočky zahrnuté do této studie měly srovnatelnou funkci ledvin a podíl koček s CKD a koček se stupněm CKD IRIS 2 byl v obou skupinách stejný (tabulka 1), což naznačuje, že stupeň CKD neměl vliv na pozorovanou antihypertenzní odpověď. Další vysvětlení by mohlo spočívat v ledvinách. Více transportérů funguje jako regulátor acidobazické rovnováhy, objemu krve a krevního tlaku a defekty nebo poruchy těchto transportérů, ať už v důsledku onemocnění ledvin, nebo kvůli genetickým mutacím, by mohly přispívat k hypertenzi.22, 23 Publikace o genetice hypertenze u koček v současné době chybí.
Žádná z ostatních klinických a biochemických proměnných nepředpovídala potřebnou dávku amlodipinu. Plazmatická koncentrace kreatininu se mezi skupinami zahrnutými do této studie významně nelišila a nefungovala jako prediktor antihypertenzní odpovědi. U většiny lidských hypertoniků je diagnostikována esenciální hypertenze, na rozdíl od koček, z nichž většina má onemocnění ledvin. Přítomnost CKD významně zvyšuje riziko vzniku hypertenze u kočky11 a u většiny koček zařazených do této studie (45/59 koček ve skupině A a 26/41 koček ve skupině B) byla diagnostikována CKD. Ostatní kočky byly považovány za kočky s idiopatickou hypertenzí, protože u nich nebylo diagnostikováno žádné jiné základní onemocnění. Je však možné, že část těchto koček trpěla neazotemickou CKD. Na rozdíl od toho, co bylo popsáno u lidí, nebyla zjištěna žádná korelace mezi kreatininem a odpovědí na SBP.2 To lze pravděpodobně vysvětlit tím, že populace koček je z hlediska funkce ledvin homogennější než populace lidí, protože většina koček s hypertenzí trpí CKD,1 zatímco u lidí tvoří CKD pouze menšinu případů hypertenze.2 Alternativním vysvětlením by mohlo být, že obvyklé pití a dialýza přispívají u lidí k náloži tekutin, zatímco CKD u koček je spojena s dehydratací nebo hypovolémií, což vede spíše ke snížení krevního tlaku.24
Kočky, které nakonec potřebovaly větší dávku k adekvátní kontrole krevního tlaku, měly při prezentaci výrazně vyšší krevní tlak, ale obě skupiny měly srovnatelný SBP, když bylo dosaženo normotenzní kontroly. Vzhledem k tomu, že existovala nezávislá korelace mezi absolutním poklesem SBP a plazmatickou koncentrací amlodipinu, lze navrhnout, že kočkám s vyšším SBP při počáteční prezentaci je třeba okamžitě zahájit podávání vyšší dávky amlodipinu. Na základě souvislosti mezi SBP při návštěvě hypertonika a požadovanou dávkou by navrhovaná počáteční dávka pro kočky s SBP ≥ 200 mmHg byla 1,25 mg amlodipinu denně. V literatuře existují kazuistiky závažné hypotenze po předávkování amlodipinem u lidí25 , a proto se doporučuje sledovat krevní tlak pacienta 1 týden po zahájení léčby. Vztah mezi plazmatickou koncentrací amlodipinu a absolutním snížením SBP nebyl u kočky zkoumán a k jeho potvrzení je třeba provést studie zkoumající bezpečnostní rozpětí amlodipinu a farmakokinetické a farmakodynamické studie (PK/PD).
Tato studie má řadu omezení. Za prvé, kočky byly pro tuto studii vybrány na základě historicky získaných údajů, což znamená, že u většiny subjektů chyběly potenciálně důležité klinické informace, jako je čas posledního podání dávky, což vylučuje jejich zahrnutí do statistických analýz. Očekává se však, že plazmatické koncentrace u koček zahrnutých do této studie již dosáhly ustáleného stavu, což by mohlo znamenat, že čas posledního podání dávky byl méně důležitou informací. Za druhé, kočkám byly odebrány vzorky krve pouze tehdy, když k tomu existovala klinická indikace. To znamená, že si nemůžeme být jisti, zda kočky, které potřebovaly zvýšit dávku z 0,625 na 1,25 mg/den, skutečně dostávaly lék při návštěvě, kdy byla dávka zvýšena. Nicméně kočky, které dostávaly dávku 1,25 mg/den, měly také dvakrát vyšší koncentraci amlodipinu v krvi než kočky, které dostávaly 0,625 mg, a kočky, které potřebovaly 1,25 mg k adekvátní kontrole krevního tlaku, měly také výrazně vyšší krevní tlak při prezentaci. To snižuje pravděpodobnost, že by u méně reagujících koček byl problém s compliance. Skutečnost, že existuje přímý vztah mezi perorální dávkou a plazmatickou koncentrací, kdy zdvojnásobení dávky amlodipinu vede ke zdvojnásobení plazmatické koncentrace, naznačuje, že rozdíly v perorální biologické dostupnosti zřejmě nehrají roli v relativní rezistenci některých koček.
Závěrem lze říci, že kočky, které potřebují vyšší dávku amlodipinu k dosažení cílové hodnoty SBP <160 mmHg, mají při diagnóze své hypertenze vyšší SBP a nižší plazmatickou koncentraci draslíku. Klinická odpověď měřená poklesem SBP koreluje s plazmatickou koncentrací amlodipinu a SBP při návštěvě hypertonika. Kočky s vyšším krevním tlakem při prezentaci by mohly mít prospěch z vyšší počáteční dávky amlodipinu. Na základě údajů v této studii by se pro terapii systémové hypertenze u koček se SBP ≥ 200 mmHg při diagnóze mohly zvážit dávky 1,25 mg amlodipinu. V budoucnu je třeba zjistit, zda existuje rozdíl v patofyziologických mechanismech způsobujících hypertenzi u koček, které na léčbu reagují dobře, a u koček, které na léčbu reagují hůře.