ÚVOD
Intrahepatální cholestáza v těhotenství (ICP) je těhotenské onemocnění jater charakterizované pruritem a cholestázou. Obvykle se objevuje ve druhém nebo třetím trimestru a odeznívá po porodu. Poprvé popsal souvislost mezi těhotenstvím a cholestázou Ahlfeld1 v roce 1883 a později Eppinger2 v roce 1937. Teprve v 50. letech 20. století se však začaly objevovat publikace podrobně popisující klinické rysy tohoto onemocnění. Pro toto onemocnění byly navrženy různé názvy: pozdní těhotenská žloutenka, rekurentní těhotenská žloutenka nebo porodnická cholestáza. V současné době se nejčastěji používá termín ICD. Navzdory intenzivnímu klinickému a experimentálnímu výzkumu, který se snaží odhalit mechanismy podílející se na jeho patogenezi, zůstává jeho patogeneze neznámá.
INCIDENCE
Incidence ICD se liší v závislosti na studované geografické oblasti a pohybuje se od pouhých 1-2/10 000 těhotenství ve Spojených státech, Asii a Austrálii až po 10-200/10 000 těhotenství v Evropě3,4. 3,4 Tyto rozdíly mohou odrážet rozdíly v náchylnosti různých etnických skupin. Nejvyšší výskyt je v Chile a Bolívii (5-15 % těhotenství), zejména u aurakánských indiánů (24 %), a také ve Skandinávii a pobaltských zemích (1-2 %)4-6. V některých zemích, například ve Švédsku a Chile, byl dokonce popsán sezónní vliv s vyšší mírou výskytu v listopadu. To naznačuje vliv faktorů prostředí, které nejsou dobře známy5,7. ICD se vyskytuje u žen všech věkových kategorií, u prvorodiček i vícerodiček, zejména u vícečetných těhotenství, a může se opakovat v následujících těhotenstvích.
Existuje určitá rodinná komponenta: bylo zaznamenáno 12násobně zvýšené riziko vzniku onemocnění u sester postižených pacientů.8.
PATOGENEZE
Etiopatogeneze ICD není dosud zcela objasněna. Rodinná souvislost onemocnění a jeho proměnlivý výskyt v různých zeměpisných oblastech silně naznačují interakci genetických faktorů a faktorů prostředí.
Genetické faktory
Účasti genetických faktorů na vzniku ICD nasvědčuje několik prokázaných jevů. Patří mezi ně vysoký výskyt poruchy u některých etnických skupin v Chile a Bolívii,9,10 opakující se charakter poruchy8,11 a citlivost postižených žen na progesteron (viz níže). Normální sekrece žluči závisí na integritě souboru membránových transportních systémů v hepatocytech a cholangiocytech (tabulka 1)6,12,13. Transport tří hlavních žlučových lipidů (žlučových kyselin, fosfatidylcholinu a cholesterolu) přes kanálkovou membránu hepatocytů do žluči je zprostředkován pumpami závislými na adenosintrifosfátu (ATP), známými jako transportéry ABC (ATP-binding cassette)14 . Dva hlavní transportéry jsou ABCB4 (dříve známý jako multidrug resistance gene 3, MDR3), který je zodpovědný za translokaci fosfatidylcholinu (hlavního fosfolipidu) přes hepatokanikulární membránu15, a transportní pumpa žlučových kyselin ABCB11 (dříve známá jako BSEP), která je hlavním kanálovým systémem podílejícím se na transportu konjugovaných žlučových kyselin16 (obr. 1). Téměř před deseti lety byly popsány první mutace genu ABCB4 v heterozygotním stavu ve velké příbuzenské rodině, v níž se u některých žen vyskytly epizody cholestázy během těhotenství17,18. Od té doby byla účast genu ABCB4 v patogenezi onemocnění potvrzena v mnoha studiích; u pacientů s ICD z různých zeměpisných oblastí bylo popsáno více než 10 heterozygotních mutací18,19-24. Studie neidentifikovaly žádný specifický vzorec dědičnosti ani asociace této jednotky s histokompatibilním vazebným systémem (HLA).
Obr. 1. Přenašeče ABC, jejichž funkce je dobře známá, jsou zobrazeny v kanálkové membráně vlevo. Na kanálové membráně vpravo je vidět heterodimer ABCG5 a ABCG8. (Převzato z Oude Elferink.)
Hormonální faktory
– Estrogeny. Jsou známou příčinou cholestázy v klinických i experimentálních podmínkách a jejich patogenetická role u ICD je velmi pravděpodobná25. ICD se vyskytuje především během třetího trimestru, kdy jsou koncentrace estrogenů v séru nejvyšší. Kromě toho je tato jednotka častější u dvojčat nebo vícečetných těhotenství, která jsou spojena s vyššími hodnotami cirkulujících estrogenů než u nevícečetných těhotenství26. 26 Kromě toho bylo prokázáno, že cholestázu lze experimentálně vyvolat podáváním estrogenů, hlavně ethinylestradiolu, u netěhotných žen, které předtím prodělaly ICD během emby-27,28. Některé pacientky mohou být citlivější na cholestatické účinky estrogenů nebo mohou mít specifické geneticky podmíněné defekty v metabolismu estrogenů25.
TABULKA I. Přenašeče podílející se na primární tvorbě žluči
– Progesteron. ICD může být také spojena se změnami v metabolismu progesteronu a podávání progesteronu může být rizikovým faktorem tohoto onemocnění29-31. Některé geneticky predisponované pacientky s ICD mají zvýšené hladiny sulfátových metabolitů progesteronu, což pravděpodobně souvisí se zvýšeným procesem vyčerpávání v důsledku změněného metabolismu. Tyto metabolity mohou saturovat jaterní transportní systémy sloužící k vylučování těchto sloučenin žlučí. Jedna studie ukázala, že perorální podávání progesteronu (900-1 200 mg/den) ve třetím trimestru těhotenství bylo spojeno se zvýšením žlučových kyselin a alaninaminotransferázy (ALT)31. Další studie Back et al.32 , která zahrnovala 50 francouzských žen s ICD, ukázala, že 64 % (32 pacientek) bylo léčeno perorálním progesteronem, aby se zabránilo předčasnému porodu. Výsledky těchto studií naznačují, že léčba progesteronem by se měla vyhnout ženám s předchozí anamnézou ICD a lék by měl být okamžitě vysazen, pokud se během těhotenství objeví cholestáza.
Faktory prostředí
Některé rysy ICD naznačují, že kromě genetických faktorů se na onemocnění musí podílet jeden nebo více exogenních faktorů nebo faktorů prostředí. Ačkoli je tedy recidiva ICD u multipar častým jevem (45-70 %), nedochází k ní trvale30,33. 30,33 Ačkoli je riziko recidivy vyšší u pacientek, které onemocnění prodělaly v prvním těhotenství, u některých žen se porucha může objevit i po bezpříznakovém těhotenství34. 34 Kromě toho může klinická a biochemická exprese ICD během jednoho těhotenství kolísat a může se měnit i v následujících těhotenstvích. Konečně, jak již bylo zmíněno, ve Švédsku a Finsku byly popsány sezónní rozdíly ve výskytu ICD, s vyšší frekvencí v zimních měsících7,37, a v posledních letech byl ve Švédsku a Chile pozorován pokles incidence7,33.
Další související faktory
V nedávné studii Reyes et al38 hodnotili možný vliv nutričních faktorů v patofyziologii ICD a popsali nedostatek selenu jako možný kofaktor při vzniku tohoto onemocnění. Stejná chilská skupina nedávno publikovala práci popisující zvýšenou střevní propustnost jako další možný patogenní faktor39 . Autoři hodnotili střevní permeabilitu u 20 těhotných žen s ICD stanovením vylučování sacharózy močí a poměru laktulóza/ma-nitol v moči po standardním perorálním přetížení a porovnali ji s 22 normálními těhotnými ženami a 29 netěhotnými ženami. Střevní propustnost byla u těhotných žen s ICD významně vyšší než u ostatních skupin (p
Hlavním příznakem ICD je pruritus, který může předcházet laboratorním abnormalitám40. Obvykle se objevuje ve třetím trimestru těhotenství, po 30. týdnu, ale někdy může začít dříve, dokonce již v šestém týdnu41,42. 41,42 Pruritus postihuje především dlaně a plosky nohou, může se však rozšířit i na trup, končetiny, oční víčka a v závažných případech i do dutiny ústní. Zhoršuje se také v noci a zhoršuje kvalitu spánku. Bolesti břicha v pravém podžebří, nevolnost a zvracení jsou vzácné. Stejně tak encefalopatie a další stigmata jaterního selhání jsou neobvyklá a jejich přítomnost by měla upozornit na jiné příčiny jaterního onemocnění. Fyzikální vyšetření je nespecifické, ale občas se mohou objevit škrábavé léze způsobené pruritem. Žloutenka se vyskytuje v 10-15 % případů30 , objevuje se asi 2 týdny po nástupu pruritu a rychle odeznívá během 1-40 dnů po porodu. Izolovaná žloutenka bez pruritu je vzácná a je třeba urychleně vyloučit jiné etiologie.
Laboratorní údaje
Koncentrace celkové žlučové kyseliny v séru na lačno – měřená enzymatickou metodou – je u ICD zvýšená ve srovnání s koncentrací zjištěnou u normální těhotné nebo netěhotné ženy (> 10 µmol/l) a může být první a jedinou analytickou abnormalitou32,33,43. Kyselina cholová je zvýšena více než ostatní chenodeoxycholové kyseliny, což vede ke zvýšenému poměru kyseliny cholové a chenodeoxycholové ve srovnání s poměrem zjištěným u těhotných žen bez ICD44. Ve skutečnosti jsou nejcitlivějšími prediktory před nástupem příznaků zvýšená hodnota kyseliny cholové v séru nebo poměr kyseliny cholové a kyseliny chenodeoxycholové > 145. Dalšími nespecifickými laboratorními nálezy jsou změny odrážející cholestázu. Celkový bilirubin je mírně zvýšený (46. V takovém případě je třeba zvážit diferenciální diagnózu s akutní virovou hepatitidou nebo ischemickou hepatitidou sekundární k akutnímu Buddovu-Chiariho syndromu. A konečně protrombinový čas, ačkoli je obvykle normální, může být změněn nedostatkem vitaminu K v důsledku cholestázy nebo užívání chelátorů žlučových kyselin, jako je cholestyramin47.
DIAGNÓZA
Většina žen je diagnostikována během druhého nebo třetího trimestru těhotenství. Diagnóza ICD je založena na přítomnosti pruritu spojeného se zvýšenou hladinou žlučových kyselin (> 10 µmol/l) a/nebo transamináz a na nepřítomnosti onemocnění, která mohou způsobovat podobné příznaky. Kardinální příznak pruritu pomáhá odlišit ICD od jiných typů jaterních onemocnění, které mohou vykazovat podobné laboratorní údaje (např. syndrom HELLP nebo preeklampsie). Kromě toho je pro stanovení diagnózy ICD rozhodující úplné vymizení pruritu a biochemických změn po porodu. Ultrazvuk břicha odhalí normální jaterní parenchym a nedilatovaný žlučovod. Biopsie jater je nutná pouze ve výjimečných případech k potvrzení diagnózy. Nejčastějším histopatologickým nálezem je přítomnost žlučového barviva v hepatocytech a kanálcích, zejména v centrolobulilární oblasti, s malou zánětlivou infiltrací v portálních prostorech a hyperplazií Küpfferových buněk.
Diferenciální diagnózu je třeba provést zejména u akutní virové a léky indukované hepatitidy s cholestatickou složkou. V případech bez žloutenky je třeba vyloučit jiné příčiny primárního kožního pruritu, jako je těhotenský herpes, impetigo herpetiformis, těhotenská papulózní dermatitida a pruritická folikulitida, a konzultovat dermatologa48.
EVOLUCEPrognóza matky
Závažnost pruritu a biochemických změn se může v posledních týdnech těhotenství měnit. Při závažné cholestáze se může objevit steatorea, která vede k nedostatku vitaminu K v důsledku malabsorpce vitaminů rozpustných v tucích. To může být zhoršeno podáváním aniontových výměnných pryskyřic, jako je cholestyramin. To je důležité kvůli riziku poporodního krvácení a nutnosti korigovat hypoprotrombinémii. Prognóza matky je u ICD dobrá. Pruritus se zlepší ihned po porodu a obvykle během několika dnů zcela vymizí, i když výjimečně může přetrvávat ještě několik týdnů. Biochemické změny se rovněž vrátí k normálu za méně než měsíc po porodu35,36. 35,36 ICD není kontraindikací kojení. U matek, které prodělaly ICD, se může v následujících těhotenstvích až v 60-70 % případů objevit recidivující cholestáza různé závažnosti. Riziko cholelitiázy způsobené cholesterolovými kameny je 2-7krát vyšší.3,5,49
. Kromě těchto souvislostí se dosud mělo za to, že ICD nemá pro matku žádné významné jaterní nebo žlučové následky. Nedávno však byla publikována práce, která toto přesvědčení zpochybňuje. Ropponen a spol.50 v této retrospektivní studii případů a kontrol hodnotili riziko hepatobiliárního onemocnění u souboru 21 008 žen; 10 504 žen s anamnézou ICD v letech 1972 a 2000 (případy) a 10 504 žen s normálním průběhem těhotenství (kontroly). Výsledky studie ukázaly významně vyšší výskyt nealkoholické cirhózy, žlučových kamenů, cholecystitidy a nealkoholické pankreatitidy u žen s ICD ve srovnání s kontrolami. Autoři došli k závěru, že u některých pacientů s ICD existuje riziko vzniku cirhózy a dalších závažných chronických onemocnění, a proto je nutné sledovat jejich vývoj. Podávání perorální antikoncepce ženám s anamnézou ICD sice může způsobit pruritus, ale jen zřídka způsobuje rekurentní cholestázu, a proto lze po normalizaci jaterního profilu zahájit antikoncepci nízkými dávkami estrogenů. Kontrolní vyšetření jaterních funkcí je však nutné provádět 3-6 měsíců po zahájení léčby.
Prognóza plodu
Na rozdíl od příznivé prognózy pro matky představuje ICD významné riziko pro plod5,32. Hlavními komplikacemi jsou nedonošenost, tíseň plodu, zabarvení plodové vody mekoniem a nitroděložní úmrtí. Výskyt nedonošených dětí se v různých studiích značně liší (6-60 %) a může částečně odrážet vysoký počet vícečetných těhotenství pozorovaných u žen s ICD32 . V sérii 61 dětí narozených matkám s ICD51 byl výskyt nedonošenosti 100 % u vícečetných těhotenství a 41 % u nevícečetných těhotenství. Tři děti (5 %) zemřely. Zdá se, že riziko nedonošenosti je nepřímo úměrné gestačnímu věku a výskytu pruritu. K porodu mrtvého plodu dochází zřídka před posledním měsícem těhotenství51 a jeho výskyt je ve studiích nižší (0,4-1,6 % případů)5,32,43,52. Příčina tohoto jevu není známa a nesouvisí se závažností mateřských příznaků, tradičními známkami intrauterinní hypoxie nebo chronické placentární malperfuze, protože hmotnost novorozenců odpovídá jejich gestačnímu stáří7. Ideální metoda sledování plodu u ICD neexistuje. Někteří porodníci doporučují nestresové testy nebo biofyzikální monitorování. Neexistuje však žádný důkaz, který by skutečně předpovídal riziko porodu mrtvého dítěte40,53. Byla navržena hypotetická užitečnost měření celkové koncentrace žlučových kyselin v séru pro sledování plodu při ICD52,54. Ve studii 693 žen s ICD byla pravděpodobnost fetálních komplikací (definovaných jako předčasný porod, asfykotické příhody, zabarvení plodové vody mekoniem, placenty a membrán) přímo závislá na koncentraci žlučových kyselin, a to i po kontrole ostatních rizikových faktorů52. V této studii byly komplikace u plodu pozorovány až při hodnotách žlučových kyselin µ 40 µmol/l. K určení bezpečnosti tohoto hraničního bodu je však třeba tyto výsledky validovat. Navíc toto stanovení může i v referenčních laboratořích trvat několik dní, což z něj činí nepraktický nástroj pro okamžitou stratifikaci rizika.
LÉČBALéčba
K léčbě ICD se používá více léků. Cílem farmakologické léčby je zmírnění příznaků u matky (zejména pruritu) a prevence komplikací u matky i plodu. Ideální léčba by měla dosáhnout příznivých účinků brzy (1-2 týdny), protože ve většině případů začíná onemocnění v pozdním stadiu těhotenství, a neměla by mít škodlivé účinky ani na matku, ani na novorozence. Dosud žádný lék nesplňuje všechny tyto požadavky. Použití antihistaminik (např. hydroxyzinu) a benzodiazepinů k léčbě pruritu přináší jen malou symptomatickou úlevu, nezlepšuje biochemické změny a nemění prognózu plodu. Kromě toho mohou antihistaminika zhoršit respirační potíže u předčasně narozených dětí. Nízké dávky fenobarbitalu (2-5 mg/kg) zlepšují intenzitu pruritu u 50 % pacientů, ale jejich účinek na biochemickou cholestázu je různý4,5,55. Dexametazon potlačuje produkci fetoplacentárních estrogenů a jedna studie ukázala, že podávání 12 mg/den po dobu jednoho týdne snižuje pruritus a snižuje koncentraci žlučových kyselin v plazmě. Tyto výsledky však nebyly reprodukovány v jiných studiích56,57. V novější kontrolované studii58 dexametazon nezlepšil pruritus ani hodnoty ALT a byl méně účinný než kyselina ursodeoxycholová (UDCA) při snižování bilirubinu a žlučových kyselin. Cholestyramin (8-16 g/den) je aniontová výměnná pryskyřice, která se ve střevě váže na žlučové kyseliny, snižuje jejich ileální absorpci a zvyšuje jejich vylučování stolicí. Léčba by měla být zahájena nízkými dávkami, které by se měly postupně zvyšovat. Dostupné důkazy ukazují, že ačkoli snižuje pruritus matky, jeho účinek je omezený a nezlepšuje biochemické parametry ani výsledky plodu5,59. 5,59 Kromě toho může cholestyramin zhoršit prognózu matky a plodu, protože způsobuje steatoreu a zhoršuje nedostatek vitaminu K s následným rizikem koagulopatie a v některých případech krvácení do mozku plodu. Při dlouhodobém podávání by proto měla být sledována koagulace u matky a v případě potřeby by měl být vitamin K podáván parenterálně. Jak je uvedeno níže, kontrolovaná studie prokázala, že jeho účinnost je nižší než účinnost UDCA. Účinnost prekurzoru glutathionu S-adenosyl-metioninu (SAMe) je sporná41,42. 41,42 První studie, ve kterých bylo prokázáno, že zvrací estrogenem indukovanou cholestázu na modelech potkanů, vedly k jeho použití u lidí. Jeho mechanismus účinku spočívá ve snížení inhibice toku žluči ethinyl-estradiolem a zvýšení sulfurace žlučových kyselin pro detoxikaci. V první nekontrolované sérii bylo 18 žen s ICD léčeno po dobu 20 dnů SAMe (800 mg/den intravenózně), což vedlo ke klinickému a biochemickému zlepšení61 . Některé následné studie, včetně malé kontrolované studie s 18 pacienty62 , však tyto výsledky nereprodukovaly. Kontrolovaná studie srovnávající SAMe a UDCA dospěla k závěru, že oba přípravky jsou stejně účinné při snižování pruritu, ale UDCA je výrazně účinnější při zlepšování koncentrace žlučových kyselin a dalších jaterních biochemických testů63. UDCA je terciární žlučová kyselina, která mění složení žlučových kyselin tím, že nahrazuje kyselinu lithocholovou, která je mírně cytotoxická pro membránu hepatocytů, a snižuje absorpci kyseliny cholové a chenodeoxycholové. Kromě toho UDCA zvyšuje průtok žluči a používá se ke zmírnění pruritu a zlepšení jaterních testů u chronických cholestatických onemocnění, jako je primární biliární cirhóza. První studie na ICD i kontrolované studie ukázaly, že UDCA zlepšuje pruritus a biochemické parametry bez nežádoucích účinků na matku nebo dítě28,62. Nedávná studie zahrnovala 84 symptomatických pacientů, kteří byli randomizováni k podávání UDCA (8-10 mg/kg/den) nebo cholestyraminu (8 g/den) po dobu 14 dnů64. Pruritus se objevil přibližně ve 31.-32. týdnu těhotenství a léčba byla zahájena přibližně ve 34. týdnu těhotenství. Ve skupině, která dostávala UDCA, došlo k významně většímu zlepšení pruritu a většímu poklesu sérových hladin transamináz a žlučových kyselin. Kromě toho se děti ve skupině matek, které dostávaly UDCA, významně častěji rodily v termínu. Ve skupině léčené UDCA se nevyskytly žádné nežádoucí účinky, zatímco u 12 pacientů ve skupině léčené cholestyraminem se projevily nežádoucí účinky (zejména nevolnost). Druhá studie58 srovnávala účinnost UDCA s placebem a desametaxonem. Do studie bylo zařazeno 130 pacientů s ICD, kteří byli randomizováni k podávání buď UDCA (1 g/den po dobu 3 týdnů), nebo dexametazonu (12 mg/den po dobu 1 týdne a placeba po dobu 2. a 3. týdne), nebo placeba po dobu 3 týdnů. Užívání UDCA bylo spojeno se zlepšením některých biochemických parametrů (ALT, bilirubin) bez ohledu na závažnost onemocnění, zatímco zlepšení pruritu a výrazné snížení sérových žlučových kyselin bylo pozorováno pouze u pacientů s těžkou ICD (žlučové kyseliny µ 40 µmol/l při zařazení). Konečně třetí práce poskytla informace o perinatálních a dlouhodobých výsledcích spojených s léčbou UDCA65; 32 pacientek, které byly léčeny UDCA (15 mg/kg/den) po dobu nejméně 3 týdnů před porodem, bylo sledováno po dobu 12 let a srovnáváno s 16 historickými kontrolami, které UDCA nedostávaly. Léčba UDCA byla spojena se zlepšením pruritu, nižšími hodnotami bilirubinu, ALT a žlučových solí, vyšší porodní hmotností a vyšším počtem porodů v termínu; 26 dětí, jejichž matky dostávaly UDCA, bylo znovu vyšetřeno po 1 a 12 letech sledování a všechny byly zdravé. Další léčba používaná u malých skupin pacientů, jako je živočišné uhlí, ultrafialové světlo a lokální emoliencia, má nejistou účinnost.
Porodnická péče
Hlavním cílem porodníků a pacientek je úspěšné dokončení těhotenství. Prognózu plodu zlepšuje včasná diagnóza a vhodná léčba. To zahrnuje pečlivé sledování plodu, vyvolání porodu po dosažení plicní zralosti plodu a podávání léků snižujících hladinu žlučových kyselin. Jedna studie ukázala, že perinatální úmrtnost při agresivní léčbě je nižší než při rutinní léčbě66. Při rozhodování o ukončení těhotenství je třeba zvážit riziko nedonošenosti spojené s předčasným porodem a riziko nitroděložního úmrtí. Načasování porodu by se mělo řídit příznaky pacientky (především pruritus), gestačním stářím a stavem děložního hrdla53,67. U většiny pacientek se ideální doba pro porod odhaduje kolem 38. týdne. Pokud je však cholestáza závažná (zejména pokud je přítomna žloutenka), mělo by se zvážit vyvolání porodu ve 36. týdnu, pokud bylo dosaženo plicní zralosti, nebo jakmile je jí dosaženo5. Již bylo zmíněno, že může dojít k náhlému úmrtí plodu a že riziko tohoto následku je při běžném monitorování obtížně předvídatelné5,43.