Nezávislý filmař: V 60. a 70. letech
Nezávislý producent Stanley Kramer pak podepsal smlouvu s Cassavetesem na režii filmu Dítě čeká (1963), vážného dramatu, jehož scénář napsala Abby Mannová. Burt Lancaster v něm hrál psychologa a Judy Garlandová novou učitelku, kteří se neshodnou v přístupu k práci s vývojově postiženými dětmi. Poté, co Kramer vzal film Cassavetesovi z rukou a předělal ho na sentimentální film o „sociálních problémech“, se Cassavetes rozešel s Hollywoodem a začal se věnovat filmování po svém. Byl odhodlán natáčet filmy založené na vývoji postav, které by zobrazovaly skutečné životní situace s reálnými důsledky. Byl také odhodlán zapojit herce a štáb do organického improvizačního procesu. Bez ohledu na to, jak temná byla jeho témata, nevyhýbal se ani prokládání děje humorem.
Ve filmu Tváře, který Cassavetes napsal v roce 1965 a natočil černobíle v roce 1966, hráli John Marley a Lynn Carlinová manžele, kteří po 14 letech manželství čelí rozchodu. Oba mají sex na jednu noc, manžel s prostitutkou (hrála ji Cassavetesova manželka Gena Rowlandsová) a manželka s hipíkem (Seymour Cassel). Původně šestihodinový film byl během následujících dvou let pečlivě sestříhán na něco málo přes dvě hodiny a v roce 1968 byl uveden do kin s nadšenými recenzemi. Cassavetes byl za svůj scénář nominován na Oscara a Carlin a Cassel byli nominováni jako nejlepší herci ve vedlejší roli. Cassavetes pomáhal financovat Tváře hraním ve filmech, jako bylo drama Roberta Aldricha z druhé světové války Tucet špinavců (1967), za které byl nominován na Oscara jako nejlepší herec ve vedlejší roli, a Rosemary má děťátko (1968) Romana Polanského.
Jako režisér byl Cassavetes mistrem v dramatizování manželských problémů. Pro film Manželé (1970), svůj první barevný 35mm počin, shromáždil své první špičkové herecké obsazení. Peter Falk, Ben Gazzara a sám Cassavetes ztvárnili triumvirát manželů z předměstí, kteří si v šoku z náhlé smrti přítele dopřávají alkohol, basketbal a sex, včetně rychlého výletu do Londýna. Manželé byli vlivnou kritičkou Pauline Kaelovou odmítnuti jako „mučivě banální“, ale jiní kritici je přirovnávali k tvorbě Ingmara Bergmana a ve většinou improvizované interakci mezi hlavními představiteli našli momenty neobyčejné síly.
Skromný komerční úspěch Manželů pomohl Cassavetesovi získat smlouvu s Universalem na natočení filmu Minnie a Moskowitz (1971). Film Minnie a Moskowitz, který byl nadějnější a romantičtější než všechny jeho ostatní filmy, byl Cassavetesovou verzí screwball komedie. Cassel hrál lehce dementního hlídače parkoviště zamilovaného do kurátorky muzea (Rowlandsová), která se snaží dát dohromady poté, co ji opustil ženatý milenec (Cassavetes).
Po této lehčí komedii se Cassavetes vrátil k psychodramatu Žena pod vlivem (1974), otřesnému, nevěrohodně syrovému portrétu nervového zhroucení ženy v domácnosti v Los Angeles. Ačkoli byl příběh původně zamýšlen jako divadelní role pro Rowlandsovou, na plátno jej přenesla Cassavetesova nově založená produkční společnost Faces International. Falk byl v roli brutálního manžela patřičně odporný a Rowlandsová si za majestátní ztvárnění zmučené ženy v centru filmu vysloužila nominaci na Oscara za nejlepší ženský herecký výkon. Přestože někteří kritici soudili, že Cassavetes rozptýlil sílu hereckých výkonů tím, že některé scény nechal příliš dlouho trvat, Žena pod vlivem byla do té doby jeho největším hitem. Navíc vynesl Cassavetesovi jeho jedinou nominaci na Oscara za nejlepší režii. Zdálo se, že Cassavetes porazil systém: natáčel hluboce osobní filmy zcela podle svých vlastních podmínek a přesto si získal obdiv filmového průmyslu, k němuž se obrátil zády.
Méně jistý si byl Cassavetes, když se pustil do žánrového filmu s kriminálním dramatem Zabití čínského bookmakera (1976), v němž Gazzara hrál zadluženého majitele striptýzového podniku, kterého mafie donutila spáchat vraždu. Ambiciózní Opening Night (1977) měl také své problémy, včetně jednoho, který Cassavetesovy filmy často trápil, a to vnímání přílišné délky. Rowlandsová nicméně opět excelovala v roli divadelní herečky, která prožívá existenciální krizi poté, co na premiéře její nové hry zemře její fanoušek. Cassavetes jako herec (v každém případě rovnocenný Cassavetesovi jako režisérovi) také podal pozoruhodně silný výkon, stejně jako veteránka charakterních rolí Joan Blondellová.