Služba papežského diplomata.
Giulio Mazzarino se narodil jako papežský poddaný v Pescině v Abruzzi nedaleko Říma a dětství prožil v kraji, jehož temperament, způsob myšlení a římskokatolické názory měly proniknout celou jeho existencí. Jeho otec Pietro byl romanizovaný Sicilan v domácnosti konstábla Filippa I. Colonny, matka Ortensia Bufaliniová ze vznešeného toskánského rodu byla s rodem Colonnů spřízněna sňatkem. Mazzarino si od počátku uvědomoval výhody toho, že má mocné mecenáše, a naučil se jich využívat ve svůj prospěch. A tak navzdory finančním potížím a výdajům na početnou rodinu (další syn, který se stal mnichem, a čtyři dcery) mohli Mazzarinovi poslat Giulia do jezuitské školy v Římě, kde byl výborným studentem.
V doprovodu mladého člena rodiny Colonnů odjel do Španělska, kde si doplnil vzdělání na univerzitě v Alcalá de Henares (dnešní Madridská univerzita), kde vystudoval práva, a poté se vrátil do Říma s touhou poznat více o šlechtickém způsobu života a světských záležitostech. Od Colonny získal v roce 1624 místo kapitána v papežské armádě a během služby v Loretu prodělal o vánoční noci roku 1625 neobvyklý mystický náboženský zážitek neboli „zklidnění duše“, který měl do jisté míry ovlivnit jeho život. Vstoupil do diplomatických služeb Svatého stolce a v roce 1628 byl jmenován sekretářem papežského legáta v Miláně G. F. Sacchettiho; na tomto postu měl poprvé příležitost sehrát aktivní politickou roli.
V lednu 1630, během války mezi Španělskem a Francií o nástupnictví mantovské koruny, vyslal Sachettiho nástupce Antonio kardinál Barberini Mazarina do Francie, aby jednal s velkým kardinálem de Richelieu. Mladík byl mocným ministrem fascinován: „Rozhodl jsem se,“ napsal, „že se mu zcela oddám.“ Brzy poté si mladý sekretář získal mezinárodní pověst, když 26. října 1630 dramaticky cválal mezi dvěma znepřátelenými armádami, které se chystaly k bitvě u Casale in Monferrato, a křičel „Mír, mír!“, jako by byl mír uzavřen. Do konce života se na něj bude vzpomínat jako na neohroženého rytíře, který riskoval život mezi dvěma armádami, aby zastavil boje. Přestože Španělé ukončili obléhání Casale, zbývalo ještě mnoho práce, aby došlo k všeobecnému urovnání. Smlouvou z Cherasca (19. června 1631), kterou vyjednal Mazarin, byl francouzský kandidát dosazen do Mantovy, ale dohoda řešila pouze neshody mezi Francií a Savojskem.
Mazarinovo rozhodnutí věnovat se Richelieuovi mu nebránilo v tom, aby získal také záštitu kardinála Barberiniho, nejmladšího synovce papeže Urbana VIII. Po Mazarinově návratu do Říma v roce 1632 ho Barberini začlenil do okruhu umělců, malířů a hudebníků, než pro něj v roce 1634 získal poslání mimořádného nuncia (velvyslance) u francouzského dvora. Tam si Mazarin po Richelieuově boku získal přízeň vládnoucích a stal se oddaným francouzskému národu, jehož „otevřenost srdce a mysli“ mu imponovala. Nezapomínal však na své poslání, jímž bylo vyjednání míru mezi Španělskem a Francií, o nějž usiloval Urban VIII; proto s despektem sledoval, jak Richelieu v květnu 1635 otevřeně přivedl Francii do třicetileté války.
Povolán do Avignonu jako legát a poté do Říma (prosinec 1636), nadále ovlivňoval francouzskou politiku prostřednictvím korespondence s Richelieuem a jeho rádcem otcem Josefem. Spolu se svými přáteli kardinály Barberinim, Mikulášem Bagnim a Alessandrem Bichim řídil Mazarin francouzskou frakci u papežského dvora. Francouzský král Ludvík XIII. jeho úsilí odměnil tím, že ho v roce 1638 doporučil jako královského kandidáta na kardinála, udělil mu církevní důchody a beneficia (aby na ně měl Mazarin nárok, dostal v roce 1639 francouzské naturalizační listiny) a nakonec ho vyzval k návratu do Paříže, kam přijel 5. ledna 1640. Zklamaný, protože jeho ambice v Římě zmařila španělská frakce, Mazarin opustil papežské služby a vstoupil do služeb Francie. Právě Francii a zejména Richelieuovi vděčil za kardinálský klobouk, který mu papež udělil 16. prosince 1641, ačkoli na samotného Urbana VIII. příznivě zapůsobilo úsilí, které jeho bývalý poddaný vyvíjel ve prospěch všeobecného míru.