Není znám jediný definitivní mechanismus, který by způsoboval kolpocefalii. Vědci se však domnívají, že existuje mnoho možných příčin kolpocefalie. Je častým příznakem jiných neurologických poruch u novorozenců, může být způsobena v důsledku léčby hydrocefalu shuntem, vývojových poruch u nedonošených dětí, v důsledku nitroděložních poruch během těhotenství, genetických poruch, nedostatečného vývoje nebo nedostatku bílé hmoty v mozku a vystavení matky a vyvíjejícího se plodu lékům, infekcím, záření nebo toxickým látkám. Také se obvykle vyskytuje častěji u předčasně narozených dětí než u dětí donošených, zejména u dětí narozených s hypoxií nebo nezralostí plic.
Některé z poruch centrálního nervového systému, které jsou spojeny s kolpocefalií, jsou následující:
- polymikrogyrie
- Periventrikulární leukomalacie (PVL)
- intraventrikulární krvácení
- Hydrocefalus
- schizencefalie
- mikrogyrie
- mikrocefalie
- Pierre-Robinův syndrom
- Neurofibromatóza
Kolpocefalie se často vyskytuje jako důsledek hydrocefalu. Hydrocefalus je hromadění mozkomíšního moku (CSF) v mozkových komorách nebo v subarachnoidálním prostoru nad mozkem. Zvýšený tlak způsobený tímto stavem rozšiřuje týlní rohy a způsobuje kolpocefalii.
Nejobecněji přijímanou teorií je teorie o poruše migrace neuronů, ke které dochází během druhého až pátého měsíce života plodu. Poruchy migrace neuronů jsou způsobeny abnormální migrací, proliferací a organizací neuronů během raného vývoje mozku. V sedmém týdnu těhotenství se neurony začínají množit v zárodečné matrix, která se nachází v subependymální vrstvě stěn postranních komor. V osmém týdnu gestace pak začínají neurony migrovat ze zárodečné zóny do kůry podél specializovaných radiálních gliových vláken. Poté se neurony uspořádají do vrstev a vytvoří synaptické kontakty s ostatními neurony přítomnými v kůře. Za normálních podmínek neurony tvořící zárodečnou vrstvu kolem mozkových komor migrují na povrch mozku a vytvářejí mozkovou kůru a bazální ganglia. Pokud je tento proces abnormální nebo narušený, může to mít za následek zvětšení týlních rohů postranních komor. Mezi běžné prenatální poruchy, u nichž bylo prokázáno, že narušují proces migrace neuronů, patří následující:
- ukončení užívání perorální antikoncepce
- expozice alkoholu
- intrauterinní podvýživa
- intrauterinní infekce, jako je toxoplazmóza
- požití léků matkou během časného těhotenství, jako jsou kortikosteroidy, salbutamol a teofylin
Výzkumníci se také domnívají, že tyto faktory mohou způsobit destrukci nervových elementů, které byly dříve normálně vytvořeny.
Předpokládá se, že příčinou kolpocefalie může být nedostatečný vývoj nebo nedostatek bílé hmoty ve vyvíjejícím se plodu. Částečná nebo úplná absence bílé hmoty, známá také jako ageneze corpus callosum, má za následek anatomické malformace, které mohou vést ke kolpocefalii. Ta se začíná objevovat kolem poloviny druhého až pátého měsíce těhotenství. Postranní komory se tvoří jako velké dutiny telencefalického váčku. Velikost komor se při normálním vývoji zmenšuje po vytvoření Foramen of Magendie, které komorové dutiny dekomprimuje. Myelinizace stěn komor a asociačních vláken corpus callosum a calcarine fissure pomáhá tvarovat týlní rohy. V případech, kdy je tento vývojový proces přerušen, jsou týlní rohy neúměrně zvětšené.
Kolpocefalie byla spojena s chromozomálními abnormalitami, jako je mozaika trizomie 8 a mozaika trizomie 9. V případě, že je tento proces přerušen, jsou týlní rohy neúměrně zvětšené. V literatuře lze nalézt i několik zpráv o geneticky přenášené kolpocefalii. Některé z nich se týkají dvou sourozenců, jednovaječných dvojčat a neidentických dvojčat. Autoři předpokládají spíše genetický původ s autozomální nebo X-vázanou recesivní dědičností než následek časných prenatálních poruch
.