VAROVÁNÍ
Vloženo jako součást oddílu „OPATŘENÍ“
OPATŘENÍ
Hematologická toxicita/potlačení kostní dřeně
Zidovudin, který je součástí přípravku COMBIVIR, byl spojen s hematologickou toxicitou včetně neutropenie a anémie, zejména u pacientů s pokročilým onemocněním HIV-1. Přípravek COMBIVIR by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří mají ohroženou kostní dřeň, o čemž svědčí počet granulocytů nižší než 1 000 buněk na mm3 nebo hemoglobin nižší než 9,5 g na dL .
U pacientů s pokročilým onemocněním HIV-1, kteří jsou léčeni přípravkem COMBIVIR, se důrazně doporučuje časté měření krevního obrazu. U ostatních pacientů infikovaných HIV-1 se doporučuje pravidelné měření krevního obrazu. Pokud se objeví anémie nebo neutropenie, může být nutné přerušení dávkování.
Myopatie
Myopatie a myozitida s patologickými změnami podobnými těm, které vznikají při onemocnění HIV-1, byly spojeny s dlouhodobým užíváním zidovudinu, a proto se mohou při léčbě přípravkem COMBIVIR objevit.
Mléčná acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou
Při užívání nukleosidových analogů, včetně lamivudinu a zidovudinu (složky přípravku COMBIVIR), byla hlášena mléčná acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou, včetně fatálních případů. Většina těchto případů se vyskytla u žen. Ženské pohlaví a obezita mohou být rizikovými faktory pro vznik laktátové acidózy a těžké hepatomegalie se steatózou u pacientů léčených antiretrovirovými nukleosidovými analogy. Viz úplné preskripční informace pro EPIVIR (lamivudin) a RETROVIR (zidovudin). Léčba přípravkem COMBIVIR by měla být přerušena u každého pacienta, u kterého se objeví klinické nebo laboratorní nálezy svědčící o laktátové acidóze nebo výrazné hepatotoxicitě, která může zahrnovat hepatomegalii a steatózu i při absenci výrazného zvýšení transamináz.
Pacienti se souběžnou infekcí virem hepatitidy B
Exacerbace hepatitidy po ukončení léčby
Po vysazení lamivudinu se objevily klinické a laboratorní známky exacerbace hepatitidy. Viz úplná preskripční informace pro přípravek EPIVIR (lamivudin). Pacienti by měli být pečlivě sledováni pomocí klinických i laboratorních kontrol po dobu nejméně několika měsíců po ukončení léčby.
Vznik HBV rezistentního na lamivudin
Bezpečnost a účinnost lamivudinu nebyla pro léčbu chronické hepatitidy B u osob duálně infikovaných HIV-1 a HBV stanovena. U osob infikovaných HIV-1, které dostávaly antiretrovirové režimy obsahující lamivudin v přítomnosti současné infekce virem hepatitidy B, byl hlášen výskyt variant viru hepatitidy B spojených s rezistencí na lamivudin. Viz úplná preskripční informace pro přípravek EPIVIR (lamivudin).
Použití s režimy založenými na interferonu a ribavirinu
Pacienti, kteří dostávají interferon alfa s ribavirinem nebo bez něj a přípravek COMBIVIR, by měli být pečlivě sledováni z hlediska toxicity spojené s léčbou, zejména jaterní dekompenzace, neutropenie a anémie. Viz úplná preskripční informace pro EPIVIR (lamivudin) a RETROVIR (zidovudin). Ukončení léčby přípravkem COMBIVIR je třeba zvážit, pokud je to z lékařského hlediska vhodné. Snížení dávky nebo přerušení podávání interferonu alfa, ribavirinu nebo obou by mělo být rovněž zváženo, pokud je pozorováno zhoršení klinické toxicity, včetně jaterní dekompenzace (např. Child-Pugh vyšší než 6) (viz úplné preskripční informace pro interferon a ribavirin).
U pacientů současně infikovaných HIV-1/HCV užívajících ribavirin a zidovudin bylo hlášeno zhoršení anémie. Současné podávání ribavirinu a přípravku COMBIVIR se nedoporučuje.
Pankreatitida
Přípravek COMBIVIR by měl být používán s opatrností u pacientů s anamnézou pankreatitidy nebo jinými významnými rizikovými faktory pro vznik pankreatitidy. Léčba přípravkem COMBIVIR by měla být okamžitě ukončena, pokud se objeví klinické příznaky, symptomy nebo laboratorní abnormality naznačující pankreatitidu .
Syndrom imunitní rekonstituce
U pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou léčbou, včetně přípravku COMBIVIR, byl hlášen syndrom imunitní rekonstituce. Během počáteční fáze kombinované antiretrovirové léčby může u pacientů, jejichž imunitní systém reaguje, dojít k zánětlivé reakci na indolentní nebo reziduální oportunní infekce (jako je infekce Mycobacterium avium, cytomegalovirus, pneumonie Pneumocystis jirovecii , nebo tuberkulóza), což může vyžadovat další vyšetření a léčbu.
Byly hlášeny také případy autoimunitních poruch (jako je Gravesova choroba, polymyozitida a Guillainův-Barrého syndrom), které se objevují v rámci imunitní rekonstituce; doba do nástupu je však variabilnější a může se objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.
Lipoatrofie
Léčba zidovudinem, který je součástí přípravku COMBIVIR, byla spojena s úbytkem podkožního tuku. Výskyt a závažnost lipoatrofie souvisí s kumulativní expozicí. Tento úbytek tuku, který je nejvíce patrný v obličeji, na končetinách a hýždích, může být jen částečně reverzibilní a zlepšení může trvat měsíce až roky po přechodu na režim neobsahující zidovudin. Pacienti by měli být během léčby přípravky obsahujícími zidovudin pravidelně vyšetřováni na známky lipoatrofie, a pokud je to možné, měla by být léčba při podezření na lipoatrofii převedena na alternativní režim.
Neklinická toxikologie
Karcinogeneze, mutageneze, poškození fertility
Karcinogenita
Lamivudin:
Dlouhodobé studie karcinogenity s lamivudinem u myší a potkanů neprokázaly žádný důkaz karcinogenního potenciálu při expozici až desetinásobku (myši) a 58násobku (potkani) lidské expozice při doporučené dávce 300 mg.
Zidovudin:
Zidovudin byl podáván perorálně ve 3 dávkových hladinách odděleným skupinám myší a potkanů (60 samic a 60 samců v každé skupině). Počáteční jednotlivé denní dávky byly 30, 60 a 120 mg na kg a den u myší a 80, 220 a 600 mg na kg a den u potkanů. Dávky u myší byly po 90. dni sníženy na 20, 30 a 40 mg na kg na den z důvodu anémie související s léčbou, zatímco u potkanů byla snížena pouze vysoká dávka na 450 mg na kg na den 91. den a poté na 300 mg na kg na den 279. den.
U myší se u zvířat, kterým byla podávána nejvyšší dávka, objevilo 7 pozdně se objevujících (po 19 měsících) vaginálních neoplazií (5 nemetastazujících dlaždicobuněčných karcinomů, 1 dlaždicobuněčný papilom a 1 dlaždicový polyp). Jeden pozdně se objevivší dlaždicobuněčný papilom se vyskytl v pochvě zvířete, kterému byla podána střední dávka. U zvířat, kterým byla podána nejnižší dávka, nebyly zjištěny žádné nádory pochvy.
U potkanů se u zvířat, kterým byla podána nejvyšší dávka, vyskytly 2 pozdně se objevující (po 20 měsících) nemetastazující dlaždicobuněčné karcinomy pochvy. Při podávání nízké nebo střední dávky se u potkanů nevyskytly žádné vaginální nádory. U obou pohlaví obou druhů nebyly pozorovány žádné další nádory související s léčivem.
Při dávkách, které vyvolaly nádory u myší a potkanů, byla odhadovaná expozice léčivu (měřená pomocí AUC) přibližně 3krát (myš) a 24krát (potkan) vyšší než odhadovaná expozice u člověka při doporučené terapeutické dávce 100 mg každé 4 hodiny.
Není známo, jak prediktivní mohou být výsledky studií karcinogenity na hlodavcích pro člověka.
Mutagenita
Lamivudin:
Lamivudin byl mutagenní v testu na myší lymfom L5178Y a klastogenní v cytogenetickém testu s použitím kultivovaných lidských lymfocytů. Lamivudin nebyl mutagenní v testu mikrobiální mutagenity, v testu buněčné transformace in vitro, v mikrojádrovém testu na potkanech, v cytogenetickém testu na potkaní kostní dřeni a v testu na neplánovanou syntézu DNA v játrech potkanů.
Zidovudin:
Zidovudin byl mutagenní v testu na myší lymfom L5178Y, pozitivní v testu buněčné transformace in vitro, klastogenní v cytogenetickém testu s použitím kultivovaných lidských lymfocytů a pozitivní v testech mikrojader myší a potkanů po opakovaných dávkách. Byl negativní v cytogenetické studii na potkanech, kterým byla podána jednorázová dávka.
Narušení fertility
Lamivudin:
Lamivudin neovlivnil samčí ani samičí fertilitu u potkanů v dávkách až 4000 mg na kg a den, což souvisí s koncentracemi přibližně 42krát (samci) nebo 63krát (samice) vyššími než koncentrace (Cmax) u lidí v dávce 300 mg.
Zidovudin:
Zidovudin podávaný samcům a samicím potkanů v dávkách až 450 mg na kg za den, což je sedminásobek doporučené dávky pro dospělé (300 mg dvakrát denně) na základě tělesného povrchu, neměl na základě míry početí žádný vliv na plodnost.
Použití u specifických populací
Těhotenství
Registr expozice těhotenství
Existuje registr expozice těhotenství, který sleduje výsledky těhotenství u žen vystavených přípravku COMBIVIR během těhotenství. Poskytovatelé zdravotní péče se vyzývají, aby registrovali pacientky na telefonním čísle Registru těhotenství s antiretrovirovými přípravky (APR) 1-800-258-4263.
Souhrn rizik
Dostupné údaje z APR neukazují žádný rozdíl v celkovém riziku vrozených vad u lamivudinu nebo zidovudinu ve srovnání se základní mírou vrozených vad 2,7 % v referenční populaci Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP) (viz Údaje). APR používá MACDP jako referenční populaci USA pro vrozené vady v obecné populaci. MACDP hodnotí ženy a děti z omezené geografické oblasti a nezahrnuje výsledky porodů, ke kterým došlo v době kratší než 20 týdnů těhotenství. Míra potratovosti není v APR uváděna. Odhadovaná základní míra potratovosti u klinicky uznaných těhotenství v celkové populaci USA je 15-20 %. Riziko pozadí závažných vrozených vad a potratů pro uvedenou populaci není známo.
V reprodukčních studiích na zvířatech vedlo perorální podávání lamivudinu březím králíkům během organogeneze k embryoletalitě při systémové expozici (AUC) podobné doporučené klinické dávce; při perorálním podávání lamivudinu březím potkanům během organogeneze při plazmatických koncentracích (Cmax) 35krát vyšších než doporučená klinická dávka však nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na vývoj. Perorální podávání zidovudinu samicím potkanůpřed pářením a během březosti vedlo k embryotoxicitě při dávkách, které vyvolaly systémovou expozici (AUC) přibližně 33krát vyšší než expozice při doporučené klinické dávce. Po perorálním podání zidovudinu březím potkanům během organogeneze však nebyla pozorována žádná embryotoxicita při dávkách, které způsobily systémovou expozici (AUC) přibližně 117krát vyšší než expozice při doporučené klinické dávce. Perorální podání zidovudinu březím králíkům během organogeneze vedlo k embryotoxicitě při dávkách, které způsobily systémovou expozici (AUC) přibližně 108krát vyšší než expozice při doporučené klinické dávce. Embryotoxicita však nebyla pozorována při dávkách, které způsobily systémovou expozici (AUC) přibližně 23krát vyšší než expozice při doporučené klinické dávce (viz údaje).
Údaje
Údaje o lidech
Lamivudin: Na základě prospektivních hlášení APR o více než 11 000 expozicích lamivudinu během těhotenství, které vedly k narození živého dítěte (včetně více než 4 500 expozic v prvním trimestru), nebyl zjištěn žádný rozdíl mezi celkovým rizikem vrozených vad u lamivudinu ve srovnání se základní mírou vrozených vad 2,7 % v referenční populaci MACDP v USA. Prevalence vrozených vad u živě narozených dětí byla 3,1 % (95% CI: 2,6 % až 3,6 %) po expozici režimům obsahujícím lamivudin v prvním trimestru a 2,8 % (95% CI: 2,5 % až 3,3 %) po expozici režimům obsahujícím lamivudin ve druhém/třetím trimestru.
Farmakokinetika lamivudinu byla studována u těhotných žen během 2 klinických studií prováděných v Jižní Africe. Studie hodnotila farmakokinetiku u 16 žen ve 36. týdnu těhotenství užívajících lamivudin 150 mg dvakrát denně se zidovudinem, 10 žen ve 38. týdnu těhotenství užívajících lamivudin 150 mg dvakrát denně se zidovudinem a 10 žen ve 38. týdnu těhotenství užívajících lamivudin 300 mg dvakrát denně bez dalších antiretrovirotik. Tyto studie nebyly navrženy tak, aby poskytovaly informace o účinnosti. Koncentrace lamivudinu byly obecně podobné ve vzorcích mateřského, novorozeneckého a pupečníkového séra. U podskupiny subjektů byly po přirozené ruptuře membrán odebrány vzorky plodové vody, které potvrdily, že lamivudin u lidí prochází placentou. Na základě omezených údajů při porodu byl medián (rozmezí) koncentrací lamivudinu v plodové vodě 3,9krát (1,2 až 12,8krát) vyšší ve srovnání s párovou koncentrací v mateřském séru (n = 8).
Zidovudin: Na základě prospektivních hlášení APR o více než 13 000 expozicích zidovudinu během těhotenství, které vedly k narození živého dítěte (včetně více než 4 000 expozic v prvním trimestru), nebyl zjištěn žádný rozdíl mezi celkovým rizikem vrozených vad u zidovudinu ve srovnání se základní mírou vrozených vad 2,7 % v referenční populaci MACDP v USA. Prevalence vrozených vad u živě narozených dětí byla 3,2 % (95% CI: 2,7 % až 3,8 %) po expozici režimům obsahujícím zidovudin v prvním trimestru a 2,8 % (95% CI: 2,5 % až 3,2 %) po expozici režimům obsahujícím zidovudin ve druhém/třetím trimestru.
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u těhotných žen infikovaných HIV-1 s cílem zjistit užitečnost zidovudinu pro prevenci přenosu HIV-1 mezi matkou a plodem. Léčba zidovudinem během těhotenství snížila míru přenosu HIV-1 mezi matkou a plodem z 24,9 % u dětí narozených matkám léčeným placebem na 7,8 % u dětí narozených matkám léčeným zidovudinem. Mezi léčebnými skupinami nebyly zjištěny žádné rozdíly v nežádoucích příhodách souvisejících s těhotenstvím. Z 363 novorozenců, kteří byli hodnoceni, se vrozené abnormality vyskytovaly s podobnou četností mezi novorozenci narozenými matkám, které dostávaly zidovudin, a novorozenci narozenými matkám, které dostávaly placebo. Pozorované abnormality zahrnovaly problémy v embryogenezi (před 14. týdnem) nebo byly rozpoznány na ultrazvuku před nebo bezprostředně po zahájení léčby zkoušeným léčivem .
Bylo prokázáno, že zidovudin prochází placentou a koncentrace v plazmě novorozence při porodu byly v podstatě stejné jako v plazmě matky při porodu .
Údaje o zvířatech
Lamivudin: Lamivudin byl podáván perorálně březím potkanům (v dávkách 90, 600 a 4 000 mg na kg za den) a králíkům (v dávkách 90, 300 a 1 000 mg na kg za den a v dávkách 15, 40 a 90 mg na kg za den) během organogeneze (v 7. až 16. a 8. až 20. den březosti). U potkanů a králíků nebyly pozorovány žádné známky malformací plodu způsobených lamivudinem při dávkách vytvářejících plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně 35krát vyšší než expozice člověka při doporučené denní dávce. Důkazy o časné embryoletalitě byly pozorovány u králíků při systémových expozicích (AUC) podobných těm, které byly pozorovány u lidí, ale u potkanů při plazmatických koncentracích (Cmax) 35krát vyšších než je lidská expozice při doporučené denní dávce nebyl tento účinek pozorován. Studie na březích potkanech ukázaly, že lamivudin přechází na plod přes placentu. Ve studii fertility/pre-a postnatálního vývoje u potkanů byl lamivudin podáván perorálně v dávkách 180, 900 a 4 000 mg na kg za den (od doby před pářením do 20. postnatálního dne). Ve studii nebyl vývoj potomků, včetně plodnosti a reprodukční výkonnosti, ovlivněn podáváním lamivudinu matkám.
Zidovudin: Studie na březích potkanech (v dávkách 50, 150 nebo 450 mg na kg a den počínaje 26. dnem před pářením přes březost až do 21. postnatálního dne) prokázala zvýšenou resorpci plodu při dávkách, které vyvolaly systémovou expozici (AUC) přibližně 33krát vyšší než expozice při doporučené denní dávce pro člověka (300 mg dvakrát denně). V perorální studii embryofetálního vývoje u potkanů (125, 250 nebo 500 mg na kg denně v 6. až 15. den březosti) však nebyly pozorovány žádné resorpce plodu při dávkách, které způsobily systémovou expozici (AUC) přibližně 117krát vyšší než expozice při doporučené denní dávce pro člověka. Perorální studie embryofetálního vývoje u králíků (v dávkách 75, 150 nebo 500 mg na kg denně ve dnech březosti 6 až 18) ukázala zvýšený výskyt resorpcí plodu při dávce 500 mg na kg denně, která způsobila systémovou expozici (AUC) přibližně 108krát vyšší než expozice při doporučené denní dávce pro člověka; žádné resorpce plodu však nebyly zaznamenány při dávkách do 150 mg na kg denně, které způsobily systémovou expozici (AUC) přibližně 23krát vyšší než expozice při doporučené denní dávce pro člověka. Tyto studie perorálního embryofetálního vývoje u potkanů a králíků neodhalily u zidovudinu žádné známky malformací plodu. V další studii vývojové toxicity se u březích potkanů (dávka 3 000 mg na kg a den od 6. do 15. dne březosti) projevila výrazná mateřská toxicita a zvýšený výskyt malformací plodu při expozici vyšší než 300násobek doporučené denní dávky pro člověka na základě AUC. Při dávkách do 600 mg na kg za den však nebyly zjištěny žádné známky malformací plodu.
Kojení
Souhrn rizik
Centra pro kontrolu a prevenci nemocí doporučují, aby matky infikované HIV-1 ve Spojených státech nekojily své děti, aby se vyhnuly riziku postnatálního přenosu HIV-1 infekce. Lamivudin a zidovudin jsou přítomny v lidském mléce. Nejsou k dispozici žádné informace o účincích lamivudinu nebo zidovudinu na kojené dítě ani o vlivu těchto léčiv na tvorbu mléka. Vzhledem k možnosti (1) přenosu HIV-1 (u HIV negativních kojenců), (2) vzniku virové rezistence (u HIV pozitivních kojenců) a (3) nežádoucích účinků u kojeného dítěte poučte matky, aby nekojily, pokud dostávají COMBIVIR.
Pediatrické použití
Přípravek COMBIVIR se nedoporučuje používat u pediatrických pacientů, kteří váží méně než 30 kg, protože se jedná o kombinovanou tabletu s fixní dávkou, kterou nelze pro tuto populaci pacientů upravit .
Geriatrické použití
Klinické studie přípravku COMBIVIR nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby bylo možné určit, zda reagují jinak než mladší subjekty. Obecně je třeba dbát opatrnosti při podávání přípravku COMBIVIR u starších pacientů, což odráží častější výskyt snížené funkce jater, ledvin nebo srdce a souběžných onemocnění nebo jiné farmakoterapie .
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Přípravek COMBIVIR se nedoporučuje podávat pacientům s clearance kreatininu nižší než 50 ml/min, protože přípravek COMBIVIR je kombinací s pevnou dávkou a dávkování jednotlivých složek nelze upravit. Pokud je u pacientů s poruchou funkce ledvin nutné snížení dávky lamivudinové nebo zidovudinové složky přípravku COMBIVIR, měly by být použity jednotlivé složky .
Pacienti s poruchou funkce jater
COMBIVIR je kombinace s pevnou dávkou a dávkování jednotlivých složek nelze upravit. Zidovudin je primárně eliminován jaterním metabolismem a koncentrace zidovudinu jsou u pacientů s poruchou funkce jater zvýšené, což může zvýšit riziko hematologické toxicity. Doporučuje se časté sledování hematologické toxicity
.