Korlanor

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Korlanor blokuje hyperpolarizací aktivovaný cyklický nukleotidový (HCN) kanál, který je zodpovědný za kardiostimulátor If proud, který reguluje srdeční frekvenci. V klinických elektrofyziologických studiích byly kardiálníúčinky nejvýraznější v sinoatriálním (SA) uzlu, ale došlo k prodloužení intervalu AH i k prodloužení intervalu PR. Nebyl zjištěn žádný vliv na komorovou repolarizaci a žádné účinky na kontraktilitu myokardu.

Korlanor může také inhibovat retinální proud Ih. Ih se podílí na omezení reakcí sítnice na jasné světelné podněty. Za vyvolávajících okolností (např. při rychlých změnách svítivosti) může být částečná inhibice Ih přípravkem Corlanor příčinou světelných jevů, které pacienti zažívají. Světelné jevy (fosfeny) jsou popisovány jako přechodné zvýšení jasu v omezené oblasti zorného pole .

Farmakodynamika

Corlanor způsobuje snížení srdeční frekvence v závislosti na dávce. velikost účinku závisí na výchozí srdeční frekvenci (tj. k většímu snížení srdeční frekvence dochází u subjektů s vyšší výchozí srdeční frekvencí). Při doporučených dávkách je snížení srdeční frekvence přibližně o 10 tepů za minutu v klidu a během cvičení. Analýza snížení srdeční frekvence v závislosti na dávce ukazuje na plošný efekt při dávkách > 20 mg dvakrát denně. Ve studii u osob s preexistujícím onemocněním převodního systému (AV blokáda prvního nebo druhého stupně nebo blokáda levé nebo pravé větve) vyžadující elektrofyziologickou studii byl ivabradin podáván intravenózně (0.20mg/kg) zpomalil celkovou srdeční frekvenci přibližně o 15 tepů/min, prodloužil interval PR (29 msec) a prodloužil interval AH (27 msec).

Korlanor nemá negativní inotropní účinky.Ivabradin zvyšuje nekorigovaný interval QT se zpomalením srdeční frekvence, ale nezpůsobuje rychlostně korigované prodloužení QT.

Farmakokinetika

Piková koncentrace (Cmax) a plocha pod časovou křivkou plazmatické koncentrace (AUC) jsou u ivabradinu a S 18982 mezi perorálním roztokem a tabletami pro stejnou dávku podobné.

Absorpce a biologická dostupnost

Po perorálním podání je maximální plazmatické koncentrace ivabradinu dosaženo přibližně za 1 hodinu za podmínek nalačno.Absolutní perorální biologická dostupnost ivabradinu je přibližně 40 % z důvodu eliminace při prvním průchodu střevem a játry.

Potrava zpožďuje absorpci přibližně o 1 hodinu azvyšuje plazmatickou expozici o 20 až 40 %. Corlanor by se měl užívat s jídlem .

Ivabradin je přibližně ze 70 % vázán na plazmatické bílkoviny a distribuční objem v ustáleném stavu je přibližně 100 l.

Metabolismus a vylučování

Farmakokinetika ivabradinu je lineární v rozmezí orálních dávek 0,5 mg až 24 mg. Ivabradin je rozsáhle metabolizován vjátrech a střevech oxidací zprostředkovanou CYP3A4. Hlavním metabolitem je N-desmetylovaný derivát (S 18982), který je ekvipotentní k ivabradinu a v oběhu se vyskytuje v koncentracích přibližně o 40 % vyšších než ivabradin. N-desmetylovaný derivát je rovněž metabolizován CYP3A4. Plazmatické hladiny ivabradinu klesají s distribučním poločasem 2 hodiny a efektivním poločasem přibližně 6 hodin.

Celková clearance ivabradinu je 24 l/h a renální clearance je přibližně 4,2 l/h, přičemž ~ 4 % perorální dávky se vyloučí nezměněně močí. K vylučování metabolitů dochází v podobné míře stolicí a močí.

Lékové interakce

Vliv současně podávaných léčiv (inhibitorů CYP3A4,substrátů, induktorů a jiných současně podávaných léčiv) na farmakokinetiku přípravku Corlanor byl studován v několika studiích s jednou a více dávkami. Farmakokinetické míry ukazující velikost těchto interakcí jsou uvedeny na obrázku 2.

Obrázek 2: Vliv současně podávaných léčiv na farmakokinetiku přípravku Corlanor

Expozice digoxinu se nezměnilapři současném podávání s ivabradinem. Při současném podávání ivabradinu s digoxinem není nutná žádná úprava dávky.

Vliv ivabradinu na farmakokinetiku metforminu

Ivabradin podávaný v dávce 10 mg dvakrát denně do ustáleného stavu neovlivnil farmakokinetiku metforminu (substrátu citlivého na organický kationtový transportér). Geometrický průměr (90% interval spolehlivosti ) poměrů Cmax a AUCinf metforminu s ivabradinem a bez ivabradinu byl 0,98 a 1,02 . Při podávání přípravku Corlanor je nutná úprava dávkování metforminu.

Specifické populace

Věk

Nebyly pozorovány žádné farmakokinetické rozdíly(AUC nebo Cmax) mezi staršími (≥ 65 let) nebo velmi starými (≥ 75 let) pacienty a celkovou populací pacientů .

Jaterní porucha

U pacientů s mírnou (Child-Pugh A) a středně těžkou(Child-Pugh B) poruchou funkce jater byla farmakokinetika přípravku Corlanorpodobná jako u pacientů s normální funkcí jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) nejsou k dispozici žádné údaje .

Porucha funkce ledvin

Porucha funkce ledvin (clearance kreatininu od 15 do 60 ml/min) má minimální vliv na farmakokinetiku přípravku Corlanor. U pacientů s clearance kreatininu pod 15 ml/min nejsou k dispozici žádné údaje.

Pediatrie

Farmakokinetika ivabradinu a hlavního metabolitu S 18982 byla hodnocena u 70 pediatrických pacientů s dilatačníkardiomyopatií a symptomatickým chronickým srdečním selháním ve věku od 6 měsíců do méně než 18 let, kterým byl ivabradin podáván dvakrát denně .Expozice ivabradinu a metabolitu S 18982 byly měřeny po dávkování podle hmotnosti a titraci dávky navržené tak, aby bylo dosaženo dávky, která umožňuje20% snížení srdeční frekvence bez vyvolání bradykardie a/nebo příznaků nebo symptomů souvisejících s bradykardií. Analýzy ukázaly, že vztah mezi expozicí a snížením srdeční frekvence byl podobný u dětských věkových skupin i u dospělých. Expozice ivabradinu a S 18982 v ustáleném stavu po podání udržovacích dávek u pediatrických pacientů jsou podobné expozicím dosaženým u dospělých pacientů se srdečním selháním, kterým se podává 5 mg BID.

Toxikologie a/nebo farmakologie zvířat

U psů, kterým byl podáván perorálně ivabradin v celkových dávkách 2, 7 nebo 24 mg/kg/den (přibližně 0,6 až 50násobek expozice u člověka při MRHD na základě AUC0-24h) po dobu 52 týdnů, byly pozorovány reverzibilní změny funkce sítnice. Funkce sítnice hodnocená pomocí elektroretinografie prokázala snížení reakcí čípkového systému, které se během týdne po podání zvrátilo a nebylo spojeno s poškozením očních struktur hodnoceným pomocí světelné mikroskopie. Tyto údaje jsou v souladu s farmakologickým účinkemivabradinu souvisejícím s jeho interakcí s hyperpolarizací aktivovanými proudy Ih v sítnici, které sdílejí homologii se srdečním kardiostimulátorem If.

Klinické studie

Srdeční selhání u dospělých pacientů

SHIFT

The Systolic Heart failure treatment with If inhibitorivabradine Trial (SHIFT) was a randomized, dvojitě zaslepené studii srovnávajícíCorlanor a placebo u 6558 dospělých pacientů se stabilním srdečním selháním třídy NYHA II až IV, ejekční frakcí levé komory ≤ 35 % a klidovou tepovou frekvencí ≥ 70 tepů/min. Pacienti museli být klinicky stabilní po dobu nejméně 4 týdnů na optimalizovaném a stabilním klinickém režimu, který zahrnoval maximálně tolerované dávky beta-blokátorů a ve většině případů inhibitory ACE nebo ARB, spironolakton a diuretika, přičemž retence tekutin a příznaky přetížení byly minimalizovány. Pacienti museli být hospitalizováni pro srdeční selhání během 12 měsíců před vstupem do studie.

Základní příčinou srdečního selhání byla ischemická choroba srdeční u 68 % pacientů. Na začátku studie mělo přibližně 49 % randomizovaných osob třídu NYHA II, 50 % třídu NYHA III a 2 % třídu NYHA IV. Průměrná ejekční frakce levé komory byla 29 %. Všem subjektům byla zahájena léčba přípravkemCorlanor 5 mg (nebo odpovídajícím placebem) dvakrát denně a dávka byla podle tolerance zvyšována na7,5 mg dvakrát denně nebo snižována na 2,5 mg dvakrát denně, aby se udržovala klidová srdeční frekvence mezi 50 a 60 tepů/min. Primárním koncovým ukazatelem byl součet prvního výskytu buď hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání, nebo kardiovaskulárního úmrtí.

Většina pacientů (89 %) užívala betablokátory, přičemž 26 % z nich užívalo cílové denní dávky definované v pokynech. Hlavními důvody pro neužívání cílových dávek betablokátorů na počátku léčby byly hypotenze (45 % pacientů, kteří neměli cílové dávky), únava (32 %), dušnost (14 %), závratě (12 %), anamnéza srdečnídekompenzace (9 %) a bradykardie (6 %). U 11 % pacientů, kteří na začátku léčby nedostávali žádný beta-blokátor, byly hlavními důvody chronická obstrukční plicní nemoc, hypotenze a astma. Většina pacientů rovněž užívala inhibitory ACE a/nebo antagonisty angiotenzinu II (91 %), diuretika (83 %) a antialdosteronové přípravky (60 %). Jen málo pacientů mělo implantabilní kardioverter-defibrilátor (ICD) (3,2 %) nebo zařízení pro srdeční resynchronizační terapii (CRT) (1,1 %). Medián sledování byl 22,9 měsíce. Po 1 měsíci užívalo 63 %, 26 % a 8 % pacientů léčených přípravkem Corlanor 7,5, 5 a 2,5 mg BID, zatímco 3 % pacientů lék vysadilo, především pro bradykardii.

SHIFT prokázal, že přípravek Corlanor snižuje riziko kombinovaného koncového ukazatele hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání nebo kardiovaskulárního úmrtí na základě časové analýzy (poměr rizik: 0,82, 95% interval spolehlivosti : 0,75, 0,90, p < 0,0001) (tabulka 3). Účinek léčby odrážel pouze snížení rizika hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání; nebyl zjištěn žádný příznivý účinek na mortalitní složku primárního koncového ukazatele. V celkové léčebné populaci měl Corlanor nostatisticky významný přínos na kardiovaskulární úmrtí.

Tabulka 3: SHIFT – Výskyt primárního složenéhokoncového bodu a jeho složek

.

Koncový bod	Corlanor (N = 3241)			Placebo (N = 3264)			Poměr ohrožení		p-.hodnota
	n	%	PY%	n	%	PY%
Primární složený koncový bod: Doba do první hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání nebo kardiovaskulární deatha	793	24,5	14,5	937	28.7	17,7	0,82		< 0,0001
Hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání	505	15.6	9.2	660	20.2	12.5
Kardiovaskulární úmrtí jako první příhoda	288	8,9	4,8	277	8,5	4.7
Subjekty s událostmi v libovolném čase
Hospitalizace pro zhoršení srdečního selháníb	514	15.9	9.4	672	20.6	12.7	0,74
Kardiovaskulární úmrtíb	449	13,9	7,5	491	15,0	8,3	0.91
a Subjekty, které zemřely ve stejný kalendářní denjako jejich první hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání, jsou započítány do kardiovaskulárního úmrtí. b Analýzy složek primárního složeného koncového bodu nebyly prospektivně plánovány s ohledem na multiplicitu. N: počet ohrožených pacientů; n: počet pacientů, u kterých se vyskytl koncový bod; %: míra incidence = (n/N) × 100; % PY: roční míra incidence = (n/počet pacientoroků) × 100; CI: interval spolehlivosti Poměr ohrožení mezi léčebnými skupinami (ivabradin/placebo) byl odhadnut na základě upraveného Coxova modelu proporcionálních rizik s příjmem beta-blokátoru při randomizaci (ano/ne) jako kovariátou; p-hodnota: Waldův test

Kaplanova-Meierova křivka (obrázek3) ukazuje dobu do prvního výskytu primárního složeného koncového ukazatele hospitalizacez důvodu zhoršení srdečního selhání nebo kardiovaskulární smrti v celé studii.

Obrázek 3: SHIFT: Doba do prvního výskytu primárního složeného koncového ukazatele

Byl zkoumán vliv široké škály demografickýchcharakteristik, základních charakteristik onemocnění a základní konkomitantní medikace na výsledky. Mnohé z těchtovýsledků jsou znázorněny na obrázku 4. Takové analýzy je třeba interpretovat opatrně, protožerozdíly mohou odrážet hru náhody mezi velkým počtem analýz.

Většina výsledků vykazuje účinky odpovídající celkovému výsledku studie. Zdá se, že přínos přípravku Corlanor na primární koncový ukazatel ve studii SHIFT klesal se zvyšující se dávkou betablokátorů,přičemž u pacientů užívajících doporučené cílové dávky betablokátorů byl prokázán jen malý přínos, pokud vůbec nějaký.

Obrázek 4: Vliv léčby na primární složený koncový bod v podskupinách

Poznámka: Na výše uvedeném obrázku jsou uvedeny účinky v různých podskupinách, z nichž všechny mají základní charakteristiky. Hranice spolehlivosti95%, které jsou zobrazeny, neberou v úvahu počet provedenýchporovnání a nemusí odrážet účinek konkrétního faktoru po úpravě o všechny ostatní faktory. Zjevná homogenita nebo heterogenita mezi skupinami by neměla být přehnaně interpretována.

BEAUTIFUL A SIGNIFY: No Benefit In Stable Coronary Artery Disease With Or Without Stable Heart Failure

BEAUTIFUL byla randomizovaná,dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u 10 917 dospělých pacientů s ischemickou chorobou srdeční, poruchou systolické funkce levé komory (ejekční frakce< 40%) a klidovou srdeční frekvencí ≥ 60 tepů/min. Pacienti měli stabilní příznaky srdečního selhání a/nebo anginy pectoris po dobu nejméně 3 měsíců a užívali konvenční kardiovaskulární léky ve stabilních dávkách po dobu nejméně 1 měsíce.Léčba beta-blokátory nebyla vyžadována, ani nebylo protokolem nařízeno dosažení specifických cílových dávek u pacientů, kteří užívali beta-blokátory. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k přípravku Corlanor nebo placebu v počáteční dávce 5 mg dvakrát denně, přičemž dávka byla zvýšena na 7 mg.5 mg dvakrát denněv závislosti na klidové srdeční frekvenci a snášenlivosti. Primárním cílovým ukazatelem byla doba do prvního kardiovaskulárního úmrtí, hospitalizace pro akutní infarkt myokardu nebo hospitalizace pro nově vzniklé nebo zhoršující se srdeční selhání.Většina pacientů patřila do třídy NYHA II (61,4 %) nebo III (23,2 %), nikdo do třídy IV. Během mediánu sledování 19 měsíců přípravek Corlanor významně neovlivnil primární složený koncový ukazatel (HR 1,00, 95% CI = 0,91, 1,10).

SIGNIFY byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie podávající přípravek Corlanor nebo placebo 19 102 dospělým pacientům se stabilní ischemickou chorobou srdeční, ale bez klinicky zjevného srdečního selhání (třída NYHA I).Léčba beta-blokátory nebyla vyžadována. Přípravek Corlanor byl nasazen v dávce 7,5 mg dvakrát denně a dávka mohla být zvýšena až na 10 mg dvakrát denně nebo snížena na 5,0 mg dvakrát denně, aby bylo dosaženo cílové tepové frekvence 55 až 60 tepů/min. Primárním cílovým ukazatelem byla složená hodnota prvního výskytu buď kardiovaskulárního úmrtí, nebo infarktu myokardu. Během mediánu sledování24,1 měsíce přípravek Corlanor významně neovlivnil primární složenýkoncový bod (HR 1,08, 95% CI = 0,96, 1,20).

Srdeční selhání u dětských pacientů

Protože byl přípravek Corlanor účinný při zlepšování výsledků u pacientů s dilatační kardiomyopatií (DCM) ve studii SHIFT, byl účinek na srdeční frekvenci považován za přiměřený základ pro odvození klinického přínosu u dětských pacientů s DCM. Proto byl přípravek Corlanor hodnocen z hlediska jeho účinku na srdeční frekvenci v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u dětí se symptomatickou DCM. Studie shromáždila údaje od 116 pacientů ve věku od 6 měsíců do méně než 18 let s DCM v sinusovém rytmu, srdečním selháním třídy NYHA/Ross II až IV a ejekční frakcí levé komory ≤ 45 %. Pacienti museli být klinicky stabilní po dobu nejméně 4 týdnů a užívat optimalizovanou medikamentózní léčbu s nejnižší srdeční frekvencí (HR) splňující následující kritéria:

• HR ≥ 105 tepů/min ve věkové podskupině 6-12 měsíců.
• HR ≥ 95 tepů/min ve věkové podskupině 1 – 3 roky.
• HR ≥ 75 tepů/min ve věkové podskupině 3 – 5 let.
• HR ≥ 70 tepů/min ve věkové podskupině 5 – 18 let.

Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k podání přípravkuCorlanor nebo placeba. Dávky studijního léku byly titrovány v průběhu 2 až 8 týdnů tak, aby bylo dosaženo 20% snížení srdeční frekvence bez vyvolání bradykardie. Cílového snížení srdeční frekvence bylo dosaženo na konci titračního období u významně vyššího podílu pacientů s přípravkem Corlanor oproti placebu (72 % vs. 16 %; Odds Ratio = 15; 95% CI = ). Na konci titračního období bylo pozorováno statisticky významné snížení srdečního tepu u přípravku Corlanor ve srovnání s placebem (-23 ± 11 tepů/min. vs. -2 ± 12 tepů/min.).

.