Léčbou volby je trimethoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) nebo Bactrim*, Septra* či Cotrim*. Typický režim pro imunokompetentní dospělé je TMP 160 mg plus SMX 800 mg (jedna dvojnásobně silná tableta), perorálně, dvakrát denně, po dobu 7-10 dnů. Pacienti infikovaní HIV mohou potřebovat delší léčbu.
Pro osoby, které jsou alergické na TMP-SMX (nebo jej nesnášejí), nebyly dosud identifikovány žádné vysoce účinné alternativy. Přístupy, které je třeba u těchto osob zvážit, zahrnují pozorování a symptomatickou léčbu, použití antibiotika, jehož účinnost proti cyklospoře je založena na omezených údajích, nebo desenzibilizaci na TMP-SMX. Posledně jmenovaný přístup by měl být zvažován pouze u vybraných pacientů, kteří vyžadují léčbu, byli vyšetřeni alergologem a nemají život ohrožující alergii.
Nepotvrzené nebo nepublikované údaje naznačují, že následující léčiva jsou neúčinná: albendazol, trimetoprim (při použití jako jediné látky), azitromycin, kyselina nalidixová, tinidazol, metronidazol, chinakrin, tetracyklin, doxycyklin a diloxanid-furoát. Ačkoli údaje z malé studie mezi HIV infikovanými pacienty na Haiti naznačují, že ciprofloxacin by mohl mít mírnou účinnost proti cyklospoře, značné neoficiální zkušenosti mezi mnoha imunokompetentními osobami naznačují, že ciprofloxacin je neúčinný.
* Použití obchodních názvů slouží pouze k identifikaci a neznamená, že je schvaluje Úřad pro veřejné zdraví nebo Ministerstvo zdravotnictví a sociálních služeb USA.