Léky proti úzkosti: zdůraznění významu inovací

Srdce vám buší a mysl se vám honí, adrenalin se vám pumpuje do všech částí těla. Strach tváří v tvář nebezpečí uvádí naše tělo do stavu nejvyšší pohotovosti, pomáhá nám vyhnout se protijedoucímu autu nebo zrychlit krok, když jdeme v noci sami. U některých lidí se však strach prolíná do každodenního života a způsobuje různé úzkostné poruchy s fyzickými příznaky, jako jsou nevolnost, bolesti hlavy, potíže se spánkem a záchvaty paniky, a také psychické příznaky, včetně neklidu, paranoie a prožívání.

Úzkost může mít také vedlejší účinky na celkový zdravotní stav, zvyšuje riziko srdečních onemocnění, vysokého krevního tlaku, poruch imunity, migrény, progrese rakoviny a metabolických poruch, jako je cukrovka.

„Vliv stresu na duševní funkce je způsoben uvolňováním neurotransmiterů, reakcí boj nebo útěk. Ty všechny stresují organismus, což predisponuje k dalším stavům, včetně autoimunitních onemocnění,“ říká Craig Shimasaki, prezident a výkonný ředitel společnosti Moleculera Labs, která se zabývá testováním autoimunitní neurobiologie a sídlí v Oklahoma City.

Pokud je reakce boj nebo útěk opakovaně spouštěna stresem moderního života, může se u některých jedinců stát „maladaptivní“, což vede k chronické úzkostné poruše (viz „Panel: Klasifikace úzkostných poruch“) nebo posttraumatické stresové poruše (PTSD). Tyto stavy jsou invalidizující, narušují sociální život lidí, jejich schopnost pracovat a zatěžují rodiny, přičemž představují velkou finanční zátěž pro společnost a zdravotnické systémy.

V roce 2013 bylo ve Spojeném království zaznamenáno přibližně 8,2 milionu případů úzkosti, přičemž ženy trpěly tímto stavem přibližně dvakrát častěji než muži. Úzkost postihuje lidi všech věkových kategorií, přičemž až jeden ze šesti mladých lidí se někdy v životě setkal s nějakou formou úzkostné poruchy. Navzdory nedostatečnému pochopení základní neurobiologie úzkostných poruch se vyvíjí několik slibných léčebných strategií. Stávající léčba však není účinná pro všechny pacienty a je spojena s významnými vedlejšími účinky.

Neuspokojená potřeba

Stávající léčba úzkosti zahrnuje benzodiazepiny a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), ale žádný z těchto léků nebyl vytvořen pro tuto indikaci. První benzodiazepin – chlordiazepoxid – byl náhodným objevem v laboratořích společnosti Hoffmann-La Roche v New Jersey v roce 1955 a v roce 1960 byl uveden na celosvětový trh jako sedativum Librium. Benzodiazepiny působí tak, že zvyšují účinky inhibičního neurotransmiteru kyseliny gama aminomáselné (GABA)-A v mozku. SSRI, které zvyšují hladinu neurotransmiteru serotoninu, byly racionálně navrženy jako antidepresiva a indikace se později rozšířily na několik psychiatrických poruch, včetně úzkosti.

Benzodiazepiny a SSRI jsou levné a široce dostupné. Avšak zatímco benzodiazepiny jsou účinné v akutní léčbě generalizované úzkostné poruchy a sociální úzkostné poruchy, mají omezený vliv na panickou poruchu a malou nebo žádnou účinnost u jiných typů úzkostných poruch. Jsou také neúčinné při léčbě a prevenci posttraumatické stresové poruchy, přičemž rizika převažují nad krátkodobým přínosem. SSRI jsou u PTSD, generalizované úzkostné poruchy a sociální úzkostné poruchy účinné pouze částečně a jejich účinek se může projevit až po několika týdnech. Jak benzodiazepiny, tak SSRI mají vedlejší účinky, které musí být vyváženy případným přínosem.

Tyto faktory dohromady vytvářejí velkou neuspokojenou potřebu nových léků na úzkost, ale navzdory tomu se počet léků v přípravě dramaticky snížil ve srovnání s obdobím před 10 nebo 20 lety, přičemž mnohé z nich selhávají na základě účinnosti, tvrdí Guy Griebel, ředitel pro hodnocení a valorizaci v pařížské farmaceutické společnosti Sanofi. Za tímto zpomalením výzkumu a vývoje stojí několik důvodů. Jedním z nich je účinnost a nákladová efektivita stávajících léků, což znamená, že nové léky musí překonat vysoké překážky pro schválení a přístup na trh. Dalším důvodem je složitost a heterogenita psychiatrických poruch, které jsou ovlivněny jak genetikou, tak prostředím.

„Může existovat řada podtypů různých psychiatrických poruch s odlišnou biologií a genetikou. To by mohlo vysvětlovat různé reakce pacientů,“ říká Andrew Holmes, hlavní výzkumný pracovník laboratoře behaviorální a genomické neurovědy Národního institutu pro zneužívání alkoholu a alkoholismus se sídlem v Rockville ve státě Maryland.

Například zatím není jasné, proč se u některých lidí vyvinou stresové poruchy a u jiných ne, říká James Giordano, neurolog z Georgetown University Medical Center ve Washingtonu. „Stres může na lidi působit různými způsoby, přičemž roli hraje jak biologie, tak i sociální a kulturní faktory,“ vysvětluje.“

Stres může na lidi působit různými způsoby, přičemž roli hraje jak biologie, tak i sociální a kulturní faktory

Nedostatek znalostí o biologii úzkostných poruch představuje také překážku pro vývoj léků proti úzkosti.

„Získáním lepšího vhledu do způsobů, jakými se mozek vyvíjí, jak je ovlivňován prostředím a mezilidskými interakcemi a jak na ně reaguje, můžeme získat jemnější pohled na to, co je to stres a úzkost, jak různým způsobem ovlivňují různé lidi,“ říká Giordano. „Věda o mozku využívá genetické, anatomické, a dokonce i kulturní studie k získání lepšího vhledu do těchto proměnných a k převedení těchto poznatků do lepší klinické péče.“

V posledních 15 letech došlo ke zklamání ve studiích od stolu k lůžku, dodává Holmes. „Musíme se vrátit k prvním principům, k pochopení neurobiologie, drah a obvodů. Když pochopíme, které neurochemikálie jsou nejdůležitější, a porozumíme jejich vlivu na dráhu onemocnění, můžeme pak navrhnout léky zaměřené na aktivitu s cílem normalizovat funkci.“

Genetika a biomarkery

Pracuje se na tom, aby se zjistilo více o genetice úzkostných poruch. „V oblasti neurogenetiky dochází k zajímavému, ale zatím nejistému vývoji,“ říká Giordano. „Ty mohou umožnit lepší zacílení na mozkové dráhy pomocí selektivnějších léků nebo modifikací genů.“

Studie však zatím našly jen několik kandidátních genů. I kdyby se podařilo objevit genetický základ úzkostných poruch, stále bude třeba brát v úvahu vliv faktorů prostředí.

O nalezení „genu úzkosti“ se tvrdí mnoho, ale jen málo z nich se potvrdilo

„O nalezení „genu úzkosti“ se tvrdí mnoho, ale jen málo z nich se potvrdilo,“ říká Griebel.

Nalezení biomarkerů, které by přesněji kategorizovaly úzkostné poruchy, identifikovaly ty, u nichž je větší pravděpodobnost, že budou reagovat na léky, a které by bylo možné použít jako koncové body v klinických studiích, by mohlo pomoci posunout terapeutický výzkum kupředu.

„U těchto velmi komplikovaných onemocnění je těžké najít klinické koncové body, aby bylo možné změřit přínos léčby,“ říká Holmes.

U některých lidí vede abnormální reakce na stres k dlouhodobým psychickým problémům. Studie vysokoškolských studentů vystavených obrázkům různých tváří, včetně strašidelných nebo rozzlobených, ukázala rozdíly v reaktivitě amygdaly související s ohrožením, které předpovídaly psychickou zranitelnost vůči životnímu stresu vyskytujícímu se až o jeden až čtyři roky později.

„I když nebyla zjištěna žádná specifická souvislost se současnými psychologickými profily studentů, existovala korelace s dlouhodobou tendencí k vyšší úzkosti. To by mohlo být považováno za potenciální biomarker a cíl pro intervenci,“ říká Holmes.“

Cesty k inovacím

Výzkumníci se při léčbě úzkostných poruch zaměřují na celou řadu různých cest, včetně klasických přístupů, jako je serotonin, GABA a monoaminooxidáza, která hraje zásadní roli při inaktivaci neurotransmiterů. Ve vývoji jsou však i další, novější přístupy, které vykazují potenciál.

Aloradin, látka podávaná nosním sprejem, je ferin, který má nový mechanismus účinku, stimulující nosní chemoreceptory na vomeronazálním orgánu. Ten rychle přenáší zprávy do limbického systému mozku, amygdaly a hypotalamu a přímo moduluje autonomní, psychofyziologické a neuroendokrinní reakce mozku bez systémového vstřebávání a distribuce. Dávka je velmi malá – 3,2 μg – a lék lze podávat samostatně pomocí jednoduchého, levného zařízení.

„Naše první klinická studie aloradinu u lidí s generalizovanou úzkostnou poruchou ukázala rychlé zlepšení příznaků úzkosti během deseti minut po zahájení léčby,“ říká Louis Monti, viceprezident pro výzkum u výrobce Pherin Pharmaceuticals se sídlem v Los Altu v Kalifornii. „Bezpečnostní profil byl lepší než u jiných anxiolytik a žádné jiné intranazální anxiolytikum nevykazuje tak rychlý nástup účinku.“ Účinky byly výrazné do 30 minut a trvaly hodinu.

„To se hodí pro dávkování ‚podle potřeby‘,“ říká Michael Liebowitz, klinický psychiatr z Kolumbijské univerzity a výkonný ředitel soukromé klinické výzkumné sítě Medical Research Network se sídlem v New Yorku, která se zaměřuje na psychiatrické, neurologické a chronické bolestivé poruchy. „Protože je však dávka nízká, přístroj se jednoduše používá a vedlejší účinky jsou minimální, mohl by se používat i u chronických stavů, jako je generalizovaná úzkostná porucha.“

Pherin nyní testuje aloradin pro sociální úzkost, akutní poruchu, což umožňuje snadnější měření výsledků.

Několik společností se snaží zaměřit na metabotropní glutamátové receptory (mGluR), které modulují přenos signálu v mozku. RHG 618 společnosti Gedeon Richter se sídlem v Londýně, agonista mGluR1 a mGluR5, je ve fázi I zkoušek pro léčbu úzkosti a společnost Addex Therapeutics se sídlem v Ženevě má molekulu v rané fázi zaměřenou na dráhu mGluR7, která u myší vyvolává anxiolytické účinky. Dráhy mGluR však mají své problémy. Společnost Addex Therapeutics vyvinula ADX71149, pozitivní alosterický modulátor mGluR2, pro léčbu úzkosti, ale ačkoli rané klinické studie prokázaly určitou účinnost, nepovažovalo se to za dostatečné pro pokračování ve studiích a partnerská společnost Janssen Pharmaceuticals nyní tuto molekulu umisťuje do oblasti epilepsie.

Výzkumníci také zaměřili svou pozornost na endokanabinoidní systém, který je zodpovědný za účinky konopí měnící mysl. Endogenní hladiny endokanabinoidů jsou spojeny se stresem, strachem a úzkostí a na zvířecích modelech se blokováním enzymu serinhydrolázy, amidhydrolázy mastných kyselin (FAAH), nebo vymazáním jeho genu snižují reakce na stres a strach. Výzkum však utrpěl osudný zádrhel. V lednu 2016 při klinické zkoušce fáze I přípravku BIA 10 2472, inhibitoru FAAH vyvíjeného pro úlevu od bolesti portugalskou biofarmaceutickou společností Bial-Portela se sídlem v Trofě, zemřel jeden dobrovolník a čtyři lidé měli neurologické poškození.

Inhibitory FAAH vypadaly velmi zajímavě, ale úmrtí ve Francii mělo zásadní dopad na výzkum v této oblasti

„Inhibitory FAAH vypadaly velmi zajímavě, ale úmrtí ve Francii mělo zásadní dopad na výzkum v této oblasti,“ říká Liebowitz. S tím souhlasí i Griebel, který se domnívá, že nejslibnějším přístupem mohlo být zacílení na systém endokanabinoidů. „To pozastaví výzkum ve všech oblastech a pravděpodobně se tím výzkum v této oblasti pozdrží,“ říká.“

Podle Griebela existuje ještě jedna cesta – neuropeptidová cesta – která by mohla být slibná, ačkoli léky zaměřené na ni jsou zatím v preklinickém vývoji. Tato dráha zahrnuje malé peptidy, které přenášejí signály po celém mozku, včetně neuropeptidu S (NPS) a zejména neuropeptidu Y (NPY), endogenní molekuly uvolňující stres a anxiolytika, která se v mozku uvolňuje během stresu a působí jako jakási brzda reakce bojuj nebo uteč. Zvířata, kterým je podáván NPY, jsou vůči stresu odolnější.

„Tyto neuropeptidy lze považovat za přirozené molekuly snižující úzkost a zacílení na tuto dráhu by potenciálně mohlo mít méně vedlejších účinků než stávající léky a rychlejší nástup,“ vysvětluje Griebel.

Dalším sledovaným přístupem je souvislost mezi příznaky nálady a autoimunitní dysfunkcí. Společnost Moleculera zkoumá souvislosti mezi přítomností protilátek proti neuronálním antigenům a diagnózami neuropsychiatrických poruch, jako jsou chronická deprese, bipolární porucha a schizofrenie. Společnost se rovněž zabývá dětským akutním neuropsychiatrickým syndromem (PANS) a dětskou autoimunitní neuropsychiatrickou poruchou spojenou se streptokokovou infekcí (PANDAS). Jedná se o autoimunitní stavy vyvolané infekcí, jejichž příznaky zahrnují výkyvy nálad, úzkost, fobie a obsedantně kompulzivní poruchy. Léčba infekcí a imunitních poruch může vést ke zmírnění nebo vymizení příznaků.

Ačkoli není pravděpodobné, že by se jednalo o příčinu všech psychiatrických poruch, říká Shimasaki, tento přístup by mohl mít potenciál u lidí, jejichž příznaky se stávající léčbou nevyřeší. „Vyvinuli jsme testovací panel pěti markerů, Cunninghamův panel, který hledá autoimunitní protilátky k odhalení autoimunitní reakce vyvolané infekcí,“ říká.“

Stejně jako v mnoha jiných oblastech medicíny bylo zjištěno, že střevní mikrobiom hraje roli při stresu, je jím jednak ovlivňován a jednak zpětně ovlivňuje aktivaci určitých nervových drah. Společnost Clasado BioSciences se sídlem v Jersey vyvinula Bimuno, směs nestravitelných galaktooligosacharidů, která působí jako prebiotikum a zvyšuje produkci a aktivitu bakterií v tlustém střevě. Ve studiích na zvířatech Bimuno zlepšilo příznaky úzkosti a Giordano to také vidí jako slibný přístup.

Přesun do budoucnosti

Výzkumníci a společnosti začínají být skeptičtí k pozitivním průkazným studiím v oblasti úzkosti, říká Griebel, protože došlo k tolika zdánlivým průlomům, které ve skutečnosti k ničemu nevedly. „Domnívám se, že k tomu, aby se společnosti vrátily do výzkumu úzkosti, potřebujeme biomarkery a úspěšné klinické studie využívající nové cíle,“ říká.

Úspěšný výzkum a vývoj léků na úzkost bude také potřebovat lepší pochopení základní neurobiologie, účinnější zvířecí modely a silnější koncové body, aby se zlepšil translační krok od stolu k lůžku pacienta.

Giordano říká: „To bude vyžadovat specializované, soustředěné, multidisciplinární úsilí, které spojí úsilí v genetice, fyziologii, farmakologii, neurologii, psychiatrii, antropologii a sociologii, nemluvě o klinické etice, politice a právu, aby bylo možné řídit a podporovat výzkum a převést výsledky výzkumu do bezpečné, účinné – a dostupné – klinické péče.“

.