Úvod
Leukemie je definována jako neoplastická proliferace krvetvorných buněk v kostní dřeni, které následně pronikají do periferní krve a dalších tkání.
Infiltrace kůže neoplastickými leukocyty je známá jako leukemia cutis.1 Její četnost se pohybuje od 3 % do 30 % v závislosti na typu leukemie2 a častější je u dětí.3,4 Prognóza leukemie cutis je špatná, s 80% úmrtností po 1 roce od stanovení diagnózy.
Termín „leukemia cutis“ označuje specifické kožní projevy způsobené neoplastickými buňkami. Kožní projevy však mohou postihnout i pacienty s leukémií, aniž by nutně muselo dojít k leukemické infiltraci. Výsledné léze se označují jako leukemidy (nespecifické kožní projevy).5,6 Leukemidy se vyskytují častěji než leukemia cutis a v průběhu onemocnění se vyskytují přibližně u 25-40 % pacientů. Leukemia cutis může být sekundárním projevem pancytopenie v kostní dřeni (slizniční krvácení, bledá kůže, sklon k rozvoji infekcí) v důsledku faktorů, jako jsou nežádoucí reakce na léky a paraneoplastické syndromy.
Většina zpráv o tomto stavu v dermatologických časopisech se týká jednotlivých případů, dosud bylo publikováno jen velmi málo sérií případů. Naším cílem bylo prezentovat naše zkušenosti s leukemií cutis a diskutovat klinické a histologické charakteristiky této jednotky.
Materiál a metody
Předkládáme výsledky deskriptivní studie pacientů s leukemií cutis diagnostikovaných na našem oddělení, které patří k terciárnímu dermatologickému referenčnímu centru, za období 20 let (1994-2014). Na základě bioptických vzorků registrovaných s diagnózou leukemia cutis jsme shromáždili následující údaje z klinické anamnézy: věk, pohlaví, datum diagnózy kožního a systémového onemocnění (kde je to relevantní), diagnóza hematologického onemocnění při návštěvě, forma prezentace, systémová léčba a výsledek. Abychom zjistili procento případů leukemie cutis ve vztahu ke všem případům leukemie diagnostikovaným v našem centru během sledovaného období, získali jsme údaje o počtu případů leukemie diagnostikovaných na hematologickém oddělení z databáze naší nemocnice.
VýsledkyKlinická charakteristika
Klinická charakteristika je shrnuta v tabulce 1. V tabulce 1 je uveden počet případů leukemie cutis, které byly diagnostikovány při návštěvě. Během sledovaného období bylo na hematologickém oddělení diagnostikováno celkem 882 případů leukémie. Z toho bylo 406 chronických lymfocytárních leukemií, 298 nespecifických leukemií, 66 chronických myelomonocytárních leukemií, 58 chronických myeloidních leukemií, 49 leukemií z přirozených zabíječských buněk a 5 leukemií z vlasatých buněk. Ve stejném období byly na našem oddělení odebrány bioptické vzorky od 17 pacientů s diagnózou leukemia cutis (11 mužů a 6 žen ), tj. 1,92 % z celkového počtu, s průměrným věkem 62,5 roku a mediánem věku 72 let. Pokud jde o hematologickou diagnózu, 12 pacientů mělo akutní leukemii (4 monocytární, 3 myelomonocytární, 1 myelocytární, 1 novotvar z plazmocytoidních dendritických buněk a 3 blíže neurčené). Zbývajících 5 pacientů mělo chronickou leukemii (4 chronickou myelomonocytární leukemii a 1 chronickou lymfoidní leukemii).
Klinické charakteristiky.
| Věk | Pohlaví | Diagnóza | Datum diagnózy | . | Léze | Lokalita | Datum vzniku lézí | Léčba | Výstup | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 82 | Muž | CMML | Září 2012 | Pouze | Obličej | Březen 2014 | Chemo | Chem. | Zemřel |
| 2 | 60 | Muž | AML M5b | Srpen 2009 | Gingivální hyperplazie, EV noduly |
Generalizované | červenec 2009 | Chemo a alogenní HSCT | Pozdější relaps a vysoká mírariziko MDS |
|
| 3 | 79 | Muž | DCL | říjen 2006 | Makulopapulózní vyrážka | generalizovaná | září 2006 | Chemo | zemřel 8/2008 | |
| 4 | 1 | Muž | AML | červenec 2006 | EV papuly | Generalizované | červenec 2006 | Alogenní HSCT | V remisi | |
| 5 | 62 | Žena | AML-MD | Srpen 2004 | Ulcer | Labia majora | Listopad 2004 | Chemo | Zemřel 11/2004 | |
| 6 | 54 | Žena | AML | Prosinec 2004 | Nádory | Dolní končetiny | Prosinec 2004 | Chemo | Zemřel 01/2004 | |
| 7 | 72 | Muž | CLL | listopad 2003 | Pruriginózní papuly | Předloktí axily | říjen 2003 | Pozorování | Stabilní | |
| 8 | 74 | Muž | CMML | leden 2003 | Infiltrované erytematózní papuly | Zadní část břicha | březen 2003 | Sledování-up | Úmrtí 04/2004 | |
| 9 | 78 | Žena | A-AML | Pruriginózní fialové plaky | Trunk Břicha, obličej |
Leden 2003 | Chemo | Zemřel 05/2003 | ||
| 10 | 51 | Muž | A-AML | EV plaky | Štít | Leden 2002 | Topická léčba | Stabilní | ||
| 11 | 61 | Muž | A-AML | EV plaky a uzlíky | Generalizovaný | únor 2002 | Podle-up | |||
| 12 | 78 | Žena | AML M5b | listopad 2000 | EV papulky | rameno | listopad 2000 | Zemřel 02/2002 | ||
| 13 | 18 | Muž | Leukemia cutis | 1998 | Plaky | Svaly stehenní | 1998 | Podle-up | Stabilní | |
| 14 | 74 | Muž | CMML | červenec 1997 | EV uzliny | Generalizovaný | červenec 1997 | Elektronová radioterapie Progrese do AML (prosinec 1997) |
Zemřel 12/1997 | |
| 15 | 85 | Muž | AML | EV papuly | Trun a dolní končetiny | květen 1996 | žádný z důvodu. věku | Zemřel | ||
| 16 | 78 | Žena | CMML | 1991 | Puchýře | Trunk, končetiny | prosinec 1995 | pozorování | zemřel 01/1996 | |
| 17 | 56 | Žena | AML M5 | květen 1995 | EV uzliny | Generalizovaná | duben 1995 | HSCT | Zemřel |
A-AML, Aleukemická akutní myeloidní leukemie; AML, akutní myeloidní leukemie; AML-MD, akutní myeloidní leukemie, multilineární dysplazie; Chemo, chemoterapie; CLL, chronická lymfoidní leukemie; CML, chronická myeloidní leukemie; CMML, chronická myelomonocytární leukemie; DCL, leukemie z dendritických buněk; EV, erytematózně-volatilní; HSCT, transplantace hematopoetických kmenových buněk; MDS, myelodysplastický syndrom.
Léze se nacházely na končetinách u 9 pacientů, na trupu u 5, na obličeji u 3 a na vulvě u 1. Nejčastěji se projevovaly ve formě nodulů (7 pacientů), následovaly papuly (5 pacientů) a erytematicko-viklavé plaky (4 pacienti). Jeden z pacientů konzultoval 2 pustulózní léze na obličeji, které byly kompatibilní s leukemií cutis (velmi neobvyklá prezentace), a pouze 1 pacient měl hyperplazii dásní, která je charakteristická pro myelomonocytární leukemii (obr. 1).
A. Violavé, edematózní dásně s občasným krvácením. B. Nádorová infiltrace podkoží (hematoxylin-eozin, původní zvětšení ×100) C. Vzorek byl pozitivní na lysozym. gr1.
Nebyly zjištěny žádné rozdíly pro časovou souvislost se systémovým onemocněním a 5 pacientů nemělo systémové onemocnění (aleukemická leukemie cutis).
Sedm pacientů zemřelo během prvního roku po stanovení diagnózy a 1 pacient byl ztracen ze sledování, protože byl odeslán k léčbě do referenčního hematologického centra.
Histologická charakteristika
U 10 lézí byla ušetřena oblast dermálně-epidermálního spojení (Grenzova zóna), u 8 lézí byl pozorován převážně perivaskulární a periadnexální infiltrát a u 9 lézí byl pozorován nodulární infiltrát zaujímající dermis (tabulka 2). Podkožní buněčná tkáň byla postižena v 8 případech (obr. 2). V jednom případě, u kterého byl klinický obraz folikulitidy, byl buněčný infiltrát blastického vzhledu obklopující a infiltrující vlasové folikuly. Jedná se o první dosud hlášený takový nález. Přítomnost buněk v jednořadém uspořádání rozřezávajících kolagenní vlákna v dermis byla pozorována pouze v 7 ze 17 případů. Nekrotické a mitotické figury a jaderný pleomorfismus byly pozorovány téměř u všech vzorků (16/17).
Histologická charakteristika.
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | Celkem | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Zóna Grenz | – | – | + | + | + | + | + | – | + | – | + | + | + | – | + | – | – | 10/17 | ||
| Perivaskulární/periadnexální infiltrát | + | – | – | + | + | + | + | – | > | + | + | – | + | – | – | – | – | – | – | 8/17 |
| Nodulární infiltrát | – | + | + | – | – | – | – | + | + | – | + | – | + | + | + | – | + | 9/17 | ||
| Postižení podkožní buněčné tkáně | – | + | + | + | – | + | – | – | + | – | + | – | + | – | + | – | – | 8/17 | ||
| Single-souborové pole | + | – | – | + | – | + | – | + | – | – | + | – | + | – | – | + | – | 7/17 | ||
| Nekróza/mitóza | + | + | + | + | + | – | + | + | + | + | – | + | + | + | + | + | + | + | 15/17 | |
| Jaderný pleomorfismus | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | – | + | 16/17 |
A. Dvouletý chlapec s hnědo-erytematózními uzlíky, které se objevily na trupu a obličeji před 2 týdny. B. Nádorová infiltrace podkožní buněčné tkáně (hematoxylin-eozin, původní zvětšení ×100) C. Imunohistochemické barvení pozitivní na lysozym. gr2.
Srovnávali jsme histologické nálezy mezi akutní a chronickou leukemií. Nejčastějším nálezem u akutního onemocnění byla Grenzova zóna (75 % vs 20 %), nodulární infiltrát (58 % vs 40 %) a infiltrace podkožní buněčné tkáně (100 % vs 0 %); nejčastějším nálezem u chronického onemocnění byly buňky v jednořadém uspořádání mezi kolagenními svazky (60 % vs 33 %).
Diskuse
Kmenové buňky krve se dělí na 2 linie, myeloidní linii a lymfoidní linii, z nichž se vyvíjejí krevní buňky. Vycházíme-li z tohoto předpokladu, můžeme se v klinické praxi setkat s oběma typy leukemií. Akutní myeloidní leukemie je podtyp, který se nejčastěji vyskytuje u leukemie cutis (až v 10-15 % případů), především akutní myelomonocytární a monocytární leukemie. Lymfoidní leukemie je v běžné populaci mnohem méně častá, i když se může projevit jako kožní onemocnění až v 5 % případů chronické lymfoidní leukemie, ve 25 % případů prolymfocytární leukemie a ve 20-70 % případů zralé T-buněčné leukemie.5-7 Nízké procento pacientů s leukemií cutis ve srovnání s celkovým procentem případů leukemií diagnostikovaných v našem centru mohlo být způsobeno úbytkem pacientů s kožními příznaky, tj. pacient nebyl odeslán na dermatologické oddělení, nebo byl odeslán, ale nebyl odebrán bioptický vzorek, nebo byl pacient předčasně odeslán do hematologického referenčního centra k systémové léčbě (tj. před nástupem kožních příznaků).
Při subklasifikaci pacientů mělo 9 (52 %) akutní myeloidní leukemii. Pokud jde o lymfoidní novotvary, u 1 pacienta (5,8 %) byla diagnostikována chronická lymfoidní leukémie. Klinicky se onemocnění projevuje jako uzlíky (60 %), plaky (25 %) nebo erytémově nahnědlé papuly na dolních končetinách, dále na horních končetinách, zádech, pokožce hlavy a obličeji5-9; tyto nálezy odpovídají námi pozorovaným. Ačkoli se nám nepodařilo zjistit rozdíly v časové souvislosti se systémovým onemocněním, z literatury, kterou jsme prostudovali, vyplývá, že ve většině případů se léze objevují až po diagnostikování krevního onemocnění, ačkoli se mohou objevit současně ve 30 % případů nebo dříve nejméně v 10 % (aleukemická leukemie cutis).10,11 Extramedulární postižení je ve většině případů přítomno již v době, kdy se objeví kožní příznaky (především na úrovni centrálního nervového systému), a to obecně svědčí o špatné prognóze. V naší studii zemřelo během prvního roku po stanovení diagnózy 7 pacientů (41,17 %). Pokud jde o chronickou lymfoidní leukemii, nástup kožních příznaků by mohl být spojen s Richterovým syndromem, i když tento stav nebyl pozorován u jediného pacienta s chronickou lymfoidní leukemií v naší studii.12
Histopatologie obecně odhaluje přítomnost Grenzovy zóny na dermálně-epidermálním spojení. Ta se obvykle objevuje ve formě převážně perivaskulárního a periadnexálního nebo nodulárního infiltrátu, který postihuje podkožní buněčnou tkáň, skupin buněk v jednořadém uspořádání rozčleňujících kolagenní svazky a četných mitotických figur a nekrotických buněk v infiltrátu. V našem souboru jsme pozorovali větší postižení podkožní buněčné tkáně u akutní leukemie než u chronické leukemie, což v literatuře nebylo pozorováno. Cytologické charakteristiky se liší podle typu leukemie. Například u akutní lymfoidní leukemie nacházíme velké lymfoblasty s řídkou cytoplazmou a pleomorfními jádry, zatímco u chronické lymfoidní leukemie nacházíme malé bazofilní lymfocyty v monomorfním infiltrátu.5,6,12-14
Immunohistochemie ukazuje, že myeloidní novotvary jsou pozitivní na myeloperoxidázu a lysozym, zatímco u lymfoidních novotvarů je barvení na lysozym negativní a novotvary postupně ztrácejí pozitivitu na myeloperoxidázu a terminální deoxynukleotidyltransferázu, jak buňky dozrávají.5,14
Koneckonců léčba leukemie cutis je léčbou systémového onemocnění. Podobně byly zaznamenány případy de novo hematologických novotvarů v souvislosti s chemoterapií.15 V žádném případě jsme nepozorovali souvislost s předchozí léčbou.16
Závěry
Předkládáme sérii případů leukemie cutis a popisujeme specifické klinické a histologické charakteristiky tohoto onemocnění s ohledem na to, že tento stav je v běžné klinické praxi a u pacientů s leukemií neobvyklý. Považujeme za důležité šířit naše poznatky, protože klinický obraz onemocnění je velmi pestrý a diagnóza by měla být založena nejen na makroskopickém nálezu, ale také na výsledcích dalších vyšetření a histopatologickém vyšetření. Charakteristickým nálezem v histopatologii jsou buňky blastického vzhledu s jaderným pleomorfismem, mitózou a nekrózou, které rozčleňují kolagenní vlákna v jednořadém uspořádání, s postižením podkožní buněčné tkáně (hlavně u akutních forem). Studie je limitována především svým retrospektivním designem a malým procentem pacientů s histologickou diagnózou leukemia cutis ve srovnání s celkovým počtem případů diagnostikovaných v našem centru. Nové prospektivní studie na větších souborech jsou opodstatněné k definování klinických a histopatologických charakteristik a k hlubšímu studiu patogenních mechanismů leukemie cutis.
Etická prohlášeníOchrana lidí a zvířat
Autoři prohlašují, že pro účely této studie nebyly prováděny žádné testy na lidech ani zvířatech.
Důvěrnost údajů
Autoři prohlašují, že postupovali podle svých insitučních protokolů o zveřejňování údajů o pacientech.
Právo na soukromí a informovaný souhlas
Autoři prohlašují, že se v tomto článku neobjevují žádné soukromé údaje o pacientech.
Konflikty zájmů
Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.
Podle prohlášení autorů se v tomto článku neobjevují žádné střety zájmů.