Molekulární a klinická onkologie

Úvod

Amyloidóza je vzácné progresivní onemocnění, které zahrnuje skupinu chorob charakterizovaných hromaděním patologických depozit amyloidů v tkáních. Amyloidy jsouproteinové polymery tvořené identickými monomerními jednotkami. Patologickéamyloidy jsou obvykle tvořeny nesprávně složenými proteiny. Depozita amyloidů umístěná buď intracelulárně, nebo extracelulárně narušují normální funkci orgánů. Existuje více než 23 proteinů, které mohou tvořit amyloidní vlákna in vivo (1).

Existují dva hlavní typy amyloidózy, a to systémová a lokalizovaná. Lokalizovaná amyloidóza je vzácná a obvykle se vyskytuje v oblasti hlavy a krku, nejčastěji v hrtanua průdušnici (2,3). Postižení jazyka je časté u systémové amyloidózy a může být difuzní jako makroglosie nebo lokalizované(4-7). lokalizovaná amyloidóza jazyka je extrémně vzácná. Tato studie představuje vzácný případ lokalizované amyloidózy na úrovni základu jazyka a také přehled důležitých aspektů literatury pro lokalizovanou amyloidózu.

Popis případu

V nemocnici „Queen Mary“ v Bukurešti v Rumunsku byla původně přijata k hysterektomii 36letá žena s anamnézou dysmenorey a menoragie v důsledku děložních myomů, která si stěžovala na dysmenoreu a menometroragii. Děložníultrazvuk odpovídal diagnóze děložních myomůdimenzí 45/6/44 mm. Gynekologové neprovedlichirurgický zákrok. Zákrok byl ukončen z důvodu obtížnéintubace. Biopsie děložních lézí nebyla k dispozici, při pokusu o intubaci nebyl zjištěn pravostranný tumor jazyka, což ztížilo intubaci a hysterektomie tak byla přerušena. Následně byla pacientka odeslána na ušní a krční (ORL) oddělení nemocnice „Queen Mary“ v Bukurešti k dalšímu vyšetření.

Při prezentaci pacientka neudávala dušnost,dysfonii, dysfagii, hemoptýzu ani dysartrii. Pacient neuváděl úbytek hmotnosti, horečku, zimnici, bolesti kloubů, kožní změny,vyrážku, necitlivost nebo parestézii. Analýza její anamnézy odhalila plicní tuberkulózu léčenou před 10 lety (pacientka absolvovala protituberkulózní léčbu a zcela se uzdravila), hypercholesterolemii, žaludeční vřed a děložní myom. Fyzikální vyšetření odhalilo nažloutlý útvar na spodině jazyka na pravé straně. Útvar byl nedrobivý a měkkého charakteru. Byla provedena flexibilníendoskopie, která odhalila útvar o průměru přibližně 2-3 cm a tloušťce přibližně 1 cm, který zabíral pravou valekulu (obr. 1).

MRI hlavy a krku s kontrastem i bez nějodhalila polypoidní vystupující útvar o délce/šířce/hloubce20/7/17,8 mm na bázi jazyka vpravo, který částečně zabíral pravou valekulu bez zjevných známek invaze(obr. 2). Byla provedena biopsie nádoru pomocí bioptické svorky a získáno několik bioptických fragmentů z nádoru.

Hrubé vyšetření odhalilo mnohočetné tkáňové fragmenty s variabilními rozměry od 0,5/0,5/0,3 cm a0,5/0,5/0,5 cm, s voskovitou, škrobovitou, průsvitnou a pevnoukonzistencí. Mikroskopické vyšetření po barvení hematoxylinem aeozinem odhalilo subepiteliální depozita acelulárního, extracelulárního, eozinofilního a homogenního matrixového materiálu; byl identifikován řídký zánětlivý infiltrát složený z lymfocytů a plazmocytů. Bylo provedeno barvení konžskou červení, které odhalilo homogenní subepiteliální depozita (obr. 3). Červená homogenní subepiteliální depozita přecházejí v polarizovaném světle (zvětšení x40 a x4) v jablečně zelený dvojlom (obr. 4). Imunohistochemické barvení bylo pozitivní na CD20,indikující B lymfocyty a depozita amyloidu s lehkým řetězcem lambda,a bylo negativní na depozita amyloidu.

Konzultující hematolog provedl hloubkové zhodnocení amyloidózy, včetně rentgenu hrudníku, 2Dechokardiogramu, NT-pro-brain natriuretického peptidu, jaterního fibroscanu,imunoelektroforézy a Schirmerova testu. Výsledky všech těchto testů byly v normálním rozmezí, bez jakýchkoli známek, které by naznačovaly systémové onemocnění. Pacientka odmítla podstoupit biopsii tukové tkáně.

Diskuse

Klasifikace amyloidózy je často založena na klinicko-patologických kritériích. V tomto schématu je i) primární amyloidóza systémová, ale nemá žádnou identifikovatelnou příčinu (tabulka I); ii) sekundární amyloidóza jesystémová a je často způsobena chronickým onemocněním, například tuberkulózou nebo revmatoidní artritidou; iii) amyloidóza spojenás mnohočetným myelomem je multisystémová; a iv) lokalizovanáamyloidóza je charakterizována nedostatkem důkazů o systémovéamyloidóze nebo základním chronickém onemocnění. Je pozoruhodné, že řada případů lokalizované amyloidózy byla spojena se Sjögrenovým syndromem (8,9).

Moderní klasifikace amyloidózy je chemickáa je založena na typu proteinu, který se ukládá a charakterizuje se jako AA nebo AL amyloidóza. Písmeno „A“ znamená amyloid,za nímž následuje zkratka fibrilového proteinu. Například fibrilové proteiny s lehkým řetězcem se označují zkratkou „L“; ALamyloidóza tedy označuje amyloidózu s lehkým řetězcem (10). AL amyloidóza vzniká, když kostní dřeň produkuje abnormální protilátky, které nelze rozložit. Protilátky se ukládají ve tkáních jako amyloid a narušují normální funkce. AA označuje amyloidózu séra A.

Systémovou amyloidózu určují různétypy amyloidových depozit, a to následující: i) AA amyloidóza, která májako prekurzor sérový amyloid A, je nejčastější systémovouamyloidózou a obvykle postihuje játra, ledviny a slezinu(11). Podílí se na různýchrevmatologických onemocněních, hematologických malignitách, autoimunitníchporuchách, hematologických malignitách (Hodgkinova choroba a nehodgkinské lymfomy a mnohočetný myelom), revmatologickýchonemocněních (revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida a juvenilníidiopatická artritida), autoimunitních poruchách (psoriáza apsoriatická artritida). Dříve léčená tuberkulóza a chronickýzánět v důsledku opakovaných infekcí dýchacích cestbyly považovány za příčinu AA amyloidózy (12). ii) AL (lehký řetězec) amyloidóza jedalším typem systémovéamyloidózy, u které je prekurzorovým proteinem klonální lehký řetězec imunoglobulinu nebo fragment lehkého řetězce. Postiženými orgány jsou obvykle srdce, ledviny, gastrointestinálnítrakt, respirační trakt a periferní nervový systém. iii) AHamyloidóza je tvořena fibrilami sekvencí těžkých řetězců imunoglobulinu. Existuje také transtyretinová amyloidóza (ATTR),beta 2 mikroglobulinová amyloidóza (Abeta2M) a další typysystémové amyloidózy.

Lokalizovaná amyloidóza vzniká lokálníprodukcí a ukládáním vláken v různých tkáních. Při lokalizovanéamyloidóze vylučují plazmatické buňky lehké řetězce imunoglobulinů, které se rozmělňují a ukládají lokálně (13-15). lokalizovaná AL amyloidóza („amyloidom“) představuje skutečný plazmatický nádor, nikoli pseudotumor. Ačkoli se lokalizovaná AL amyloidóza podle klasické definice jeví jako nádor, základní léze je novotvar v podobě klonální expanze jedné plazmatické buňky (3). Mezi místa vzniku lokalizovanéamyloidózy patří močový měchýř, průdušnice, průdušky, hrtan,gastrointestinální trakt, očnice, tonzily, lymfatické uzliny a kůže. Jedním z nejlépe prostudovaných typů lokalizované amyloidózy je amyloidóza lokalizovaná v mozkové tkáni typická pro Alzheimerovu chorobu(16).

Přesná etiologie lokalizované amyloidózy není dosud známa. Vzhledem k tomu, že amyloidóza obvykle vzniká ve sliznicích, předpokládá se, že prvním krokem je prodloužená reakce tkáňových plazmatických buněk na antigen prostředí(17). Tyto reaktivní buňky exponují zvýšenou produkci lehkých řetězců imunoglobulinu, které jsou amyloidogenní. Přeměna těchto lehkých řetězců imunoglobulinu na nerozpustné fibrily makrofágy se zdá být klíčovým krokem při vzniku amyloidomu. Tuto teorii podporuje skutečnost, že obrovské buňky jsou častým nálezem v případech lokalizovaného amyloidomu (3).

Hrtan je nejvíce postiženým orgánem u lokalizované amyloidózy hlavy a krku. Na rozdíl od systémové amyloidózy, u které je postižení jazyka běžné a vede k rozsáhlémurozšíření jazyka známému jako makroglosie (5), je jazyk místem výskytu lokalizované amyloidózy jen zřídka a byl zaznamenán malý počet případů (7) a může se projevit jako uzlíky lokálního nahromadění proteinových depozit(18). Nejrozsáhlejší soubor případů publikovala Mayo Clinic v roce 2013; za 42 let zaznamenali 6 případů lokalizované amyloidózy jazyka(7).

Klinické podezření na amyloidózu vyžadujehistologické potvrzení (19). Většinu lokalizovaných ústních amyloidóz lze snadno bioptovat v lokální anestezii. Biopsie tkáně a mikroskopické vyšetření obvykle postačuje ke stanovení diagnózy. Amyloid obarvený hematoxylinem a eozinem se při světelné mikroskopii jeví jako homogenní eozinofilní, amorfní látka. Po barvení konžskou červení a umístění v polarizovaném světle však odhalí jablečně zelený dvojlom. Pokud je výsledek pozitivní,dalším krokem by mělo být stanovení podtypu amyloidózy. ten se obvykle testuje pomocí imunofixační elektroforézy séra nebo moči a hledá se klonální porucha. V případě negativního výsledku je užitečná imunohistochemie, při níž se zjistí lehké řetězce K orlamda pro potvrzení klonální poruchy – AL a amyloid Apro potvrzení AA. Nicméně tento typ vyšetření není ani specifický, ani přesný. Budoucí studie by měly být provedeny na větší kohortě pacientů, aby byly výsledky spolehlivější (20).

Orální lokalizovanou amyloidózu lze snadno nalézt najazyce, který může být difuzně zvětšený v důsledku makroglosie nebojako nodulární ložiska (21). Pokud je porucha rozsáhlá, jazyk obvykle ztrácí svou elasticitu amůže být pevný, popraskaný, ulcerovaný a příležitostně červený a bolestivý. je přítomna porucha funkce, která narušuje řeč, žvýkánía polykání. Makroglosie je vzácná u typu AA a častější u typu AL, i když spojovat typ amyloidu s typem klinického obrazu se nedoporučuje. Pro histologické potvrzení je povinná biopsie tkáně.

Současná doporučení týkající se diagnostiky amyloidózy jsou následující: i) barvení konžskou červení je v současné době zlatým standardem pro detekci amyloidu; ii) typ amyloidu musí být určen mikroskopicky nebo imunohistochemicky, nikoli pouze na základě klinických nebo DNA studií; iii) imunohistochemie musí být prováděna opatrně a podezření na amyloidózu musí být doplněno pomocí sofistikovanějších metod v referenčních centrech (22).

Prognóza pacientů s AL amyloidózou souvisí s rozsahem onemocnění. Lokalizovaná amyloidóza má vynikající prognózu a zřídkakdy progreduje do systémového onemocnění. Studie 606 případů lokalizované amyloidózy za období 30 let ukázala, že pouze jeden případ progredoval do systémové AL(4,23). Proto pacienti s lokalizovanouformou obvykle nevyžadují léčbu systémovou terapií. léčba může být podpůrná nebo lokální. Nejčastějšípřístupy zahrnují lokální excizi, ablaci nebo klinické pozorování. Chirurgická excize nebo ablace amyloidomu je obvykle léčbou volby a je indikována pro symptomatickou léčbu k zajištění průchodnosti dýchacích cest; recidiva je však častá a může být nutná revize (24).

Amyloidom jazyka je vzácnou prezentací lokalizované amyloidózy. Na rozdíl od systémové amyloidózy, která může běžně postihovat jazyk, byl dosud popsán omezený počet případů lokalizované amyloidózy(2,3).

Tato studie představuje vzácný lokalizovaný amyloidom jazyka. S přihlédnutím k anamnéze, fyzikálnímnálezům, nálezům na magnetické rezonanci hlavy a krku a výsledkům histopatologického vyšetření,s použitím barvení konžskou červení, byla stanovena diagnóza lokalizované amyloidózy spodiny jazyka s lambdálními řetězci. Ačkoli je aktivní tuberkulóza spojena se systémovou amyloidózou (2,12), vzhledem k tomu, že se pacient zcela zotavil a vyšetření neprokázala žádné známky systémové amyloidózy, byla amyloidóza považována za lokalizovanou.

Obvykle lokalizovaná amyloidóza neprogreduje do systémového postižení a prognóza je vynikající. Léčbou volby je chirurgickáresekce; pokud však nejsou ohroženy dýchací cesty, lze provést i klinické sledování. Vsoučasném případě byl zde prezentovaný terapeutický plán původněodstranění nádoru laserem nebo elektrokauterem, při závěsnélaryngoskopii; pacient však odmítl. S pacientem byly důkladně prodiskutovány výhody a nevýhody tohoto postupu. Pacientka v tomto okamžiku léčbu odmítla a bylo domluveno následnéklinické sledování. Dvouleté sledování pacienta neodhalilo žádnou změnu velikosti nádoru anidalší symptomatologii.

Shrnem lze říci, že i) případy lokalizované amyloidózy jazyka zůstávají vzácné; ii) diagnóza systémového vyšetření by měla být založena na důkazech a nezbytných vyšetřeních k vyloučení systémových příčin amyloidózy; iii) ačkoli lokalizované amyloidomy mohou mít lokální masivní efekt, prognóza je celkově dobrá; a iv) etiopatogeneze lokalizované amyloidózy není dosud jasná a jsou nutná další vyšetření.

Poděkování

Neuplatňuje se.

Financování

Nebyly získány žádné finanční prostředky.

Dostupnost dat a materiálů

Všechna data vytvořená nebo analyzovaná během tétostudie jsou zahrnuta v tomto publikovaném článku nebo jsou na přiměřenou žádost k dispozici u odpovídajícího autora.

Příspěvky autorů

Všichni autoři (GM, AE, DE, AOD, SGD, DPV, CN, DASa MM) se podíleli na koncepci a návrhu studie. GM, AEa MM se podíleli na sběru vzorků. DC, AOD, SGD a DPVprovedli statistickou analýzu. DC, AOD, GM, SD, DPV a MMnavrhli a napsali rukopis. AOD, DC, DAS a CN poskytli rady ohledně návrhu experimentu, interpretovali výsledky a kritickyrevidovali rukopis. Všichni autoři si přečetli a schválili konečnou verzi rukopisu.

Etické schválení a souhlas s účastí

Přístup do databáze pro účely tétostudie schválila etická komise kliniky ‚Saint Mary’Hospital, Bukurešť, Rumunsko. Vzhledem k tomu, že nemocnice, do které byl pacient přijat, je fakultní nemocnicí, všichni pacienti přijatí do našínemocnice podepsali písemný souhlas, kterým souhlasí s tím, že jejichzdravotní údaje mohou být použity ve vědeckých studiích.

Souhlas pacientky se zveřejněním

Účast ve studii byla schválena pacientkou a ta dala souhlas k tomu, aby zde prezentované informace o pacientce byly zveřejněny.

Konkurenční zájmy

DAS je šéfredaktorem časopisu, ale neměl žádnou osobní účast na recenzním řízení ani žádný vliv z hlediska rozhodování o konečném rozhodnutí u tohoto článku. všichni ostatní autoři prohlašují, že nemají žádné konkurenční zájmy.

	Buxbaum JN: The systemic amyloidoses. CurrOpin Rheumatol. 16:67-75. 2004.PubMed/NCBI Zobrazit článek : Google Scholar
	Kerner MM, Wang MB, Angier G, CalcaterraTC a Ward PH: Amyloidosis of the head and neck. Aklinicko-patologická studie zkušeností UCLA, 1955-1991. ArchOtolaryngol Head Neck Surg. 121:778-782. 1995.PubMed/NCBI Zobrazit článek : Google Scholar
	Westermark P: Lokalizovaná AL amyloidóza: Asuicidní novotvar? Ups J Med Sci. 117:244-250. 2012.PubMed/NCBI Zobrazit článek : Google Scholar
	Mahmood S, Sachchithanantham S, Bridoux F,Lane T, Rannigan L, Foard D, Sayed R, Patel K, Fontanna M, WhelanC, et al: Risk of Progression of localised amyloidosis to systemicdisease in 606 patients over 30 years. Blood. 122(3143)2013.Zobrazit článek : Google Scholar
	van der Wal N, Henzen-Logmans S, van derKwast WA a van der Waal I: Amyloidóza jazyka: A clinicaland postmortem study. J Oral Pathol. 13:632-639. 1984.PubMed/NCBI Zobrazit článek : Google Scholar
	Pentenero M, Davico Bonino L, Tomasini C,Conrotto D a Gandolfo S: Localised oral amyloidosis of thepalate. Amyloid. 13:42-46. 2006.PubMed/NCBI
	O’Reilly A, D’Souza A, Lust J a Price D:Lokalizovaná amyloidóza jazyka: Otolaryngol Head Neck Surg. 149:240-244. 2013.PubMed/NCBI Zobrazit článek : Google Scholar
	Moon AO, Calamia KT and Walsh JS: Nodularamyloidosis: Přehled a dlouhodobé sledování 16 případů. ArchDermatol. 139:1157-1159. 2003.PubMed/NCBI Zobrazit článek : Google Scholar
	Biewend ML, Menke DM and Calamia KT: Thespectrum of localized amyloidosis: A case series of 20 patients andreview of the literature. Amyloid. 13:135-142. 2006.PubMed/NCBI Zobrazit článek : Google Scholar
	Westermark P, Benson MD, Buxbaum JN, CohenAS, Frangione B, Ikeda SI, Masters CL, Merlini G, Saraiva MJ andSipe JD: A primer of amyloid nomenclature. Amyloid. 14:179-183.2007.PubMed/NCBI Zobrazit článek : Google Scholar
	Hazenberg BP: Amyloidosis: Klinickýpřehled. Rheum Dis Clin North Am. 39:323-345. 2013.PubMed/NCBI Zobrazit článek : Google Scholar
	Balwani MR, Kute VB, Shah PR, Wakhare Pand Trivedi HL: Secondary renal amyloidosis in a patient ofpulmonary tuberculosis and common variable immunodeficiency. JNephropharmacol. 4:69-71. 2015.PubMed/NCBI
	Berk JL, O’Regan A and Skinner M:Pulmonary and tracheobronchial amyloidosis. Semin Respir Crit CareMed. 23:155-165. 2002.PubMed/NCBI Zobrazit článek : Google Scholar
	Charlot M, Seldin DC, O’Hara C, Skinner Mand Sanchorawala V: Localised amyloidosis of the breast: a caseseries. Amyloid. 18:72-75. 2011.PubMed/NCBI Zobrazit článek : Google Scholar
	O’Regan A, Fenlon HM, Beamis JF Jr, SteeleMP, Skinner M a Berk JL: Tracheobronchiální amyloidóza. Zkušenosti Bostonské univerzity z let 1984 až 1999. Medicine (Baltimore).79:69-79. 2000.PubMed/NCBI Zobrazit článek : Google Scholar
	Hardy J a Selkoe DJ: The amyloidhypothesis of Alzheimer’s disease: Pokroky a problémy na cestě k terapii. Science. 297:353-356. 2002.PubMed/NCBI Zobrazit článek : Google Scholar
	Krishnan J, Chu WS, Elrod JP and FrizzeraG: Tumoral presentation of amyloidosis (amyloidomas) in softtissues. Zpráva o 14 případech. Am J Clin Pathol. 100:135-144.1993.PubMed/NCBI Zobrazit článek : Google Scholar
	Kubota K, Ito R, Furudate K, Kon T,Nakagawa H a Kobayashi W: Localized AL amyloidosis of the tongue:A case report and literature review. J Oral Maxillofac Surg MedPathol. 29:142-145. 2017. Zobrazit článek : Google Scholar
	Thompson L and Bishop J: Head and NeckPathology. Třetí vydání. Svazek v řadě: Svazek: Foundations inDiagnostic Pathology. Elsevier, 2019.
	Binmadi N, Intapa C, Chaisuparat R, AkeelS, Sindi A and Meiller T: Imunofenotypizace orální amyloidózy pro přesnou identifikaci biochemických forem: Aetrospektivní studie. Open Dent J. 12:1036-1042. 2018. Zobrazit článek : Google Scholar
	Picken MM: Amyloidosis-where are we nowand where are we heading? Arch Pathol Lab Med. 134:545-551.2010.PubMed/NCBI Zobrazit článek : Google Scholar
	Yamagata K and Bukawa H: Oral localisedamyloidosis. In: Zprávy z konference, která se konala ve dnech 1. a 2. září 2015 v Praze: Amyloidóza – pohled na systémová onemocnění a nové terapie. IntechOpen, Londýn, 2011. https://www.intechopen.com/books/amyloidosis-an-insight-to-disease-of-systems-and-novel-therapies/oral-localized-amyloidosis.Accessed 16. listopadu 2011.
	Girnius S: Přehled systémové a lokalizované amyloidózy. Rev Health Care. 4:231-247. 2013.PubMed/NCBI Zobrazit článek : Google Scholar
	Wald MH: Klinické studie sekundárníamyloidózy u tuberkulózy. Ann Intern Med. 43:383-395.1955.PubMed/NCBI Zobrazit článek : Google Scholar

.