Chamisa je bývalý předseda Shromáždění mládeže MDC. Na sjezdu strany v červnu 2006 byl zvolen mluvčím MDC. V dubnu 2011 byl na sjezdu strany v Bulawayo zvolen organizačním tajemníkem strany, což je funkce, která předtím patřila Eliasi Mudzurimu. V parlamentu byl předsedou výborů pro obranu a vnitřní věci, veřejné účty, rovnost pohlaví a mládež a dopravu a komunikace. Chamisa je také členem výboru pro místní samosprávu, veřejné práce & rozvoj měst a parlamentu pro africkou, karibskou a tichomořskou oblast. Je bývalým generálním tajemníkem Zimbabwského národního svazu studentů.
V březnu 2007 byl napaden na mezinárodním letišti v Harare, když se pokoušel odletět ze země do Belgie; byl hospitalizován s rozbitou lebkou. K současné situaci v Zimbabwe řekl: „Neexistuje žádná bezpečnost. Neexistuje žádná ochrana. Všichni jsme v ohrožení.“
10. února 2009 Morgan Tsvangirai jmenoval Chamisu do funkce ministra informací, komunikací a technologií v rámci vlády národní jednoty. Po nástupu do funkce se dostal do sporu s Websterem Shamuem, ministrem informací a propagace, ohledně toho, které ministerstvo se má zabývat telekomunikacemi. Deník Herald 10. dubna 2009 informoval, že prezident Robert Mugabe svěřil odpovědnost za telekomunikace ministerstvu dopravy, které vede Nicholas Goche. Chamisa a Tsvangirai se proti tomuto rozhodnutí ohradili s tím, že Mugabe nemá podle podmínek dohody o rozdělení moci pravomoc jednostranně přidělit telekomunikace jinému ministerstvu.
Chamisa působil jako ministr vlády od února 2009 do července 2013, tedy do konce vlády národní jednoty. Působil také jako organizační tajemník Hnutí za demokratickou změnu (MDC-T). Na sjezdu strany v roce 2014 prohrál s Douglasem Mwonzorem souboj o post generálního tajemníka strany. Chamisa byl obviněn z toho, že brání ostatním mládežnickým a studentským vůdcům v bližším přístupu k předsedovi strany Tsvangiraiovi, což má údajně chránit jeho pozici. Po vyloučení Tendaie Bitiho a Eltona Mangomy se Chamisovy vztahy s Morganem Tsvangiraiem zhoršily; Tsvangiraiovi věrní ho zřejmě neměli v oblibě. Dne 16. července 2016 byl Chamisa Tsvangiraiem jmenován spolupředsedou MDC, aby sloužil po boku Mudzuriho a Khupeho.
Když vůdce strany Morgan Tsvangirai začal bojovat s rakovinou tlustého střeva, začaly ve straně boje o moc, především mezi třemi místopředsedy Chamisou, Eliasem Mudzurim a Thokozanim Khupem. Dne 14. února 2018 bylo oznámeno, že Tsvangirai v nemocnici podlehl rakovině tlustého střeva, a následující den národní rada strany jmenovala Chamisu úřadujícím předsedou na dobu 12 měsíců, čímž fakticky vyřadila Mudzuriho a Khupeho. Jako nový předseda MDC převzal také roli vůdce Aliance MDC.
30. července 2018 Chamisa prohrál sporné volby s Mnangagwou ze ZANU PF. Volby byly široce kritizovány pro nedostatek důvěryhodnosti a nespravedlnost. Chamisa napadl výsledky voleb u zimbabwského ústavního soudu, ale jeho stížnost byla nákladně zamítnuta. Po neúspěchu u ústavního soudu Chamisa zpochybnil nezávislost soudnictví a od té doby slibuje svým příznivcům strategii, jak získat zpět ukradené volební vítězství.
Chamisa tvrdí, že ZANU-PF volby prohrála. Jeho tvrzení částečně podporují pozorovatelé EU a několik dalších pozorovatelských orgánů, kteří oznámili, že volby nebyly svobodné a spravedlivé.
.