Přibližně 1 800 dětí (do 15 let) ročně onemocní v Německu rakovinou . Šance na přežití dětské rakoviny se v posledních 30 letech výrazně zvýšily díky diferencované diagnostice a vývoji léčebných režimů. V současné době přežije prvních 5 let po stanovení diagnózy 83 % všech dětských onkologických pacientů, což je nárůst oproti 67 % v 80. letech 20. století. Přiměřený podíl na tomto vývoji lze připsat pokroku v oblasti cytostatik. Dobře známé nežádoucí účinky však přetrvávají. Typickými nežádoucími účinky jsou nevolnost a zvracení. Zkušenosti s nevolností a zvracením mohou vést k úzkosti, omezení kvality života a snížené adherenci k léčbě. V navrhované randomizované kontrolované studii bude zkoumána účinnost intervenční techniky zvané zastínění na nevolnost a zvracení související s chemoterapií. Dále bude zkoumán dopad na úzkost, adherenci a kvalitu života. Následující oddíly popisují koncepty.
Emetogenita cytostatik
Kromě žádoucího účinku redukce nádoru ovlivňují cytostatika řadu orgánových systémů. Kromě jiných systémů stimulují cytostatika area postrema, cirkumventrikulární orgán, který leží mimo hematoencefalickou bariéru, jehož stimulace může vést ke zvracení . Nevolnost a zvracení jsou pacienty považovány za nejvíce zatěžující nežádoucí účinky a nejčastější důvody k ukončení léčby. Fyziologicky nevolnost a zvracení zvyšují riziko vzniku Mallory-Weissova syndromu. Dlouhodobá nevolnost a zvracení by navíc mohly vyvolat exsikózu, způsobit nerovnováhu elektrolytů a vést k vysokému úbytku hmotnosti .
Frekvence emezí vyvolaných chemoterapií závisí především na emetogenním potenciálu cytostatik. Mezinárodní asociace podpůrné onkologické péče (MASCC) klasifikuje cytostatika do čtyř skupin emetického rizika. Přípravek s vysokou mírou rizika vyvolává emezi téměř u všech pacientů (>90 %), se střední mírou rizika u 30 až 90 % pacientů, s nízkou mírou rizika u 10 až 30 % pacientů a minimální míra rizika se projevuje spíše u <10 % pacientů . Tabulka 1 uvádí skupiny emetického rizika u cytostatik.
Nausea a emeze po léčbě
Nausea a/nebo emeze vyvolané chemoterapií se běžně klasifikují jako akutní, opožděné, anticipované, průlomové nebo refrakterní . Akutní nástup se obvykle objeví během několika minut až 1 až 2 hodin po infuzi a odezní během prvních 24 hodin. Opožděná emeze začíná nebo přetrvává déle než 24 hodin po léčbě chemoterapií. Anticipační nevolnost a emeze se objevují před podáním chemoterapie pacientům. Průlomová emeze se objevuje navzdory profylaktické léčbě a vyžaduje záchranná antiemetika. Refrakterní emeze vzniká během následujících léčebných cyklů, když v předchozích cyklech selhala profylaxe a záchranná antiemetika.
Nevůle a zvracení vyvolané chemoterapií se liší od těch, které se obvykle vyskytují – trvají déle, jejich stupeň závažnosti se liší od léčby k léčbě a existuje větší variabilita reakcí pacientů. Zdá se, že klíčovou roli hraje například úzkost, osobnost a prostředí. Faktory, které zvyšují riziko nevolnosti a emeze, jsou kromě farmakologických (dávka, prostředek, doba trvání) věk, pohlaví a očekávání těchto nežádoucích účinků .
Za zahájení a koordinaci emetického procesu je zodpovědné centrum zvracení, struktura umístěná v laterální retikulární formaci dřeně. Aferentní vstupy z několika zdrojů, včetně vyššího mozkového kmene a korových struktur, jsou schopny iniciovat emetický proces .
Antiemetika
MASCC zveřejnil pokyny pro používání antiemetik . U dospělých pacientů s vysokým emetickým rizikem chemoterapie se před chemoterapií doporučuje kombinace antagonisty receptorů 5-HT3, dexametazonu a aprepitantu.
U pacientů, kteří dostávají chemoterapii se středním emetickým rizikem, která nezahrnuje kombinaci antracyklin plus cyklofosfamid, se k profylaxi akutní nevolnosti a zvracení doporučuje palonosetron plus dexametazon. Pacienti, kteří dostávají středně emetickou chemoterapii, o níž je známo, že je spojena s významným výskytem opožděné nauzey a zvracení, by měli dostat antiemetickou profylaxi opožděné emeze. U pacientů, kteří dostávají látky s nízkým emetickým rizikem, se k profylaxi navrhuje jednorázový antiemetický přípravek, jako je dexametazon, antagonista receptorů 5-HT3 nebo antagonista dopaminových receptorů, například metoklopramid. K prevenci opožděné emeze vyvolané chemoterapií s nízkým nebo minimálním emetickým rizikem by se neměla podávat žádná antiemetika. MASCC popisuje, že nejlepším přístupem k anticipované emezi je co nejlepší kontrola akutní a opožděné emeze. Pokyny pro prevenci nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií u dětí s vysokým a středním rizikem uvádějí, že všichni pacienti by měli dostat antiemetickou profylaxi kombinací antagonisty receptoru 5-HT3 a dexametazonu. V současné době nejsou k dispozici žádné vhodné studie pro prevenci opožděné anticipované nevolnosti a zvracení (ANV) nebo pro prevenci nevolnosti a zvracení po chemoterapii s minimálním a nízkým emetickým rizikem u dětí. Není tedy k dispozici žádné formální doporučení. MASCC navrhuje, aby se u dětí postupovalo podobně jako u dospělých, kteří dostávají chemoterapii, a to v odpovídajících dávkách. Tato omezená úroveň standardizace může vést k velmi rozdílným antiemetickým strategiím v různých centrech. Doporučení MASCC jsou však podobná například těm, která jsou uvedena v protokolu jedné z největších celosvětových studií optimalizace terapie , u akutní lymfoblastické leukemie.
Ihbe-Heffinger a kolegové pozorovali, že u většiny jejich dospělých pacientů (64,4 %) se vyskytla nevolnost a emeze, přestože užívali profylakticky léky . Více pacientů mělo opožděnou než akutní nevolnost a emezi (60,7 % vs. 32,8 %) a více pacientů hlásilo nevolnost než zvracení (62,5 % vs. 26 %). Autoři dospěli k závěru, že antiemetické léky mohou kontrolovat spíše akutní než opožděnou emezi a měly by mít vliv na snížení četnosti zvracení, ale ne na epizody nevolnosti.
Předběžná nevolnost a emeze
Jak již bylo zmíněno, mnoho onkologických pacientů pociťuje vedlejší účinky nevolnosti a emeze nejen po infuzi chemoterapeutického léku, ale také před léčbou . Tyto příznaky se označují jako ANV. Jejich výskyt se pohybuje od 18 do 57 % a nevolnost je častější než zvracení . Uváděné míry se v jednotlivých studiích značně liší . Morrow a jeho kolegové zjistili ve své metaanalýze 35 studií průměrnou prevalenci 29 % u dospělých a dětských pacientů . Navzdory moderní antiemetické léčbě se ANV stále vyskytuje v 25 až 30 % případů .
Etiologii ANV lze vysvětlit klasickým podmiňováním, které stanovil Pavlov (1849 až 1936). Během podmiňování se organismus naučí spojovat počáteční neutrální podnět (podmíněný podnět) s biologicky relevantním podnětem (nepodmíněný podnět). Spojením podmíněného podnětu s nepodmíněným podnětem v akviziční fázi dochází k tomu, že podmíněný podnět vyvolává podmíněnou reakci, která je běžně podobná reakci vyvolané nepodmíněným podnětem .
Podle toho kontextové podněty prostředí kliniky, jako je vůně, zvuky a pohled na budovu, fungují jako podmíněný podnět, který se asociuje s nepodmíněným podnětem léčby chemoterapií. Po jedné nebo více kontingentních dvojicích (infuzích chemoterapie) se u pacienta může rozvinout podmíněná reakce nevolnosti a/nebo zvracení ještě před další léčbou jen při pohledu na infuzi, při setkání se stejným lékařem nebo již při opětovném vstupu na kliniku .
Jak ukázali Hickok a kolegové, rozvoj ANV koheruje s emetogenitou chemoterapeutika . Kromě toho Tyc a kolegové prokázali, že výskyt ANV pozitivně koreluje se závažností zvracení (intenzita, frekvence, trvání) a počtem cyklů chemoterapie (kondiční studie) . Podle Morrowa ANV dále nepřímo úměrně souvisí s věkem pacienta .
ANV se vyskytuje také na zvířecích modelech. Limebeer a jeho kolegové pozorují, že ačkoli potkani nezvracejí, vykazují výraznou zející reakci, když jsou vystaveni roztoku s příchutí toxinu . Po několika párováních vyvolávají kontextové narážky u potkanů podmíněný stav nevolnosti.
Kvalita života
Kvalita života je definována jako vícerozměrný konstrukt související se zdravím, který zahrnuje fyzické, emocionální, duševní, sociální a behaviorální složky pohody a fungování z pohledu pacientů příslušného pozorovateli.
Calaminus a kolegové zjistili, že pacienti, kteří přežili rakovinu v dětství, hodnotí svou kvalitu života jako stejně dobrou jako zdravé děti stejného věku . Různé aspekty kvality života jsou však v různých onkologických oblastech hodnoceny odlišně. Například děti se solidními nádory vykazují menší zhoršení než děti s leukémií; lze tedy předpokládat, že se v tomto výsledku může odrážet diagnóza v mladém věku a delší období závislosti na podpoře rodiny, izolace od vrstevnických skupin a opožděné osamostatnění .
Předchozí studie odhadují vliv nevolnosti a emeze na kvalitu života onkologických pacientů .
Jak ukázali Akechi a kolegové, přítomnost anticipované nevolnosti významně ovlivňovala většinu domén kvality života pacientů . Tento vliv přetrvává i při kontrole věku, pohlaví, výkonnostního stavu a psychického stresu.
Úzkost
Stavová úzkost (na rozdíl od rysové úzkosti) je definována jako emoční proces podepsaný vzrušením, obavami, nervozitou, vnitřním neklidem a obavami z budoucích událostí. Stavová úzkost se liší intenzitou, časem a situací . Úzkost je důsledkem hrozeb, které jsou vnímány jako nekontrolovatelné nebo nevyhnutelné .
Stavová úzkost souvisí s výskytem a závažností zvracení po léčbě a mění se nepřímo úměrně s emetickým potenciálem chemoterapeutického režimu . Toto protichůdné zjištění lze vysvětlit tím, že psychologické faktory jsou relevantní pro zkušenost se zvracením po léčbě u režimů s nízkým až středním emetickým potenciálem, zatímco u režimů s vysokým emetickým potenciálem může být jejich vliv snížený nebo minimální.
Stavová úzkost může podporovat rozvoj ANV, protože usnadňuje klasické podmiňování anticipačních reakcí . Přehled Andrykowského zahrnující 12 studií ukázal smíšené výsledky . Vztah mezi úzkostí a ANV se zdá být nejasný.
Studie s dětskými pacienty s rakovinou nezjistila žádné významné rozdíly ve skóre stavové úzkosti mezi pacienty, ať už se u nich ANV vyskytla, nebo ne.
Kompliance/adherence
Kompliance byla dříve definována jako ochota řídit se lékařskými radami. Chápání role pacienta se však v posledních desetiletích změnilo. V důsledku toho se místo termínu compliance stále častěji používá termín adherence. Adherence vyjadřuje aktivní roli pacienta s cílem vytvořit spolupráci založenou na dohodě mezi lékaři a pacienty, která by měla vést k udržení v léčebných režimech . V literatuře se pro adherenci stále používá synonymum compliance . Důvody nonadherentního chování jsou uvedeny v tabulce 2.
Prediktory adherentního chování u dětských onkologických pacientů uvedené v přehledu Tebbiho jsou způsob aplikace, spokojenost s nabídkou léčiv, vnitřní přesvědčení o kontrole a věk . Adolescenti často vykazovali nonadherentní chování. Faktory jako pohlaví, příjem rodičů nebo rodinný stav neměly na adherenci žádný vliv.
Adherence je důležitá pro úspěch léčby. Bylo zjištěno, že nízká míra adherence vede ke zvýšené úmrtnosti .
Overshadowing
Fenomén overshadowingu byl poprvé pozorován Pavlovem . Jsou-li přítomny dva nebo více podnětů, vyvolává ten výraznější silnější reakci než druhý. Je běžně zjištěno, že přítomnost výraznějšího prvku omezuje získání asociační síly méně výrazným prvkem .
Pavlov jej vysvětlil následovně:
Přeneseme-li paradigma zastínění na procesy chemoterapie, může výrazný podnět prezentovaný během infuze léku zastínit účinky méně výrazného podnětu (bílý plášť lékaře). Podmíněná reakce vyvolaná méně významným podnětem je díky prvku zastínění oslabena. Toto oslabení brání vzniku ANV . Podle Garcii a Koellinga se chutě více asociují s podněty vyvolávajícími nevolnost a zvracení ; jsou významnější než jiné senzitivně vnímané podněty.
Průzkum psychologické, lékařské a ošetřovatelské literatury v PubMed pro postup zastínění, známý také jako technika obětního beránka z klasického podmiňování, odhalil celkem 124 nálezů (viz vyhledávací strategie v tabulce 3). Většina studií se věnuje základnímu výzkumu zastínění; například zapojeným mozkovým funkcím během asociativního učení.
Omezené vyhledávání zaměřené na rakovinu vede ke čtyřem článkům o efektu scapegoat na averzi k jídlu u pacientů s rakovinou , zatímco dva články se zabývají efektem zastínění na podmíněnou nevolnost. Z nich pouze jeden popisuje šetření mezi dětskými pacienty s rakovinou . Prověření referenčních seznamů těchto článků nepřineslo žádné dříve nezohledněné publikace.
Broberg a Bernstein použili techniku obětního beránka k prevenci averze k jídlu u dětí podstupujících chemoterapii . Pacienti dostávali mezi konzumací jídla a podáním chemoterapie sladkosti (kokosové a kořenové pivo Lifesavers). Děti, které dostaly sladkosti, jež sloužily jako obětní beránek, měly dvakrát větší pravděpodobnost, že v budoucnu snědí nějakou porci testovaného jídla.
Stockhorst a jeho kolegové zkoumali 16 dospělých pacientů s rakovinou pomocí protokolu zastínění s použitím významných nápojů, aby zabránili očekávané nevolnosti a emesis . Experimentální skupina (n = 8) dostávala salientní nápoje před podáním infuzí léků během dvou cyklů chemoterapie, zatímco kontrolní skupina dostávala vodu. Ve třetím cyklu chemoterapie dostávali všichni pacienti vodu. U pacientů, kteří dostávali slaný nápoj, se anticipační nevolnost nevyskytla, zatímco u dvou pacientů z kontrolní skupiny ano. Kromě toho mělo zastínění tendenci modifikovat výskyt nevolnosti po léčbě: objevila se později a měla kratší trvání. Výsledky nejsou statisticky významné kvůli poměrně malému vzorku; pouze naznačují tendence.
V pilotní studii v našem zdravotnickém centru Görges upravil design studie Stockhorsta a kolegů pro pediatrické prostředí (n = 30), kde se overshadowing ukázal jako účinný . U žádného pacienta ze skupiny s overshadowingem (n = 15) se neobjevila anticipační nevolnost ve srovnání s 13 pacienty z kontrolní skupiny. Kromě toho overshadowing snížil výskyt doprovodných symptomů, jako je úzkost, nepřilnavé chování a ovlivněná pohoda. Zdálo se, že zastínění také snižuje intenzitu nevolnosti po léčbě. Částečně nedostatečná proveditelnost použité intervenční techniky však vedla k problémům s náborem. Tento problém mohl zkreslit výsledky směrem k nadhodnocení účinku intervence. Takovému ohrožení validity je třeba se v této studii vyhnout. Snížení náročnosti intervence navíc zvyšuje šance na její implementaci do každodenní klinické praxe.
Cíle studie
Cílem této studie bylo ověřit účinek optimalizované techniky zastínění na ANV (primární endpointy) a dále zkoumat účinek intervence na nevolnost a zvracení po léčbě (sekundární endpointy). Dílčími cíli bylo prozkoumat účinek zastínění na kvalitu života pacientů, stav úzkosti a adherenci; prozkoumat vztah mezi prevalencí ANV po léčbě a ANV; a zjistit použitelnost zastínění v každodenní nemocniční rutině.