Hypoxie nastává při sníženém množství kyslíku v tělesných tkáních. Hypoxémií se rozumí snížení PO2 pod normální rozmezí bez ohledu na to, zda je v plicích narušena výměna plynů, zda je CaO2 dostatečný nebo zda existuje tkáňová hypoxie. Existuje několik možných fyziologických mechanismů hypoxémie, ale u pacientů s CHOPN převažuje nesoulad V/Q s alveolární hypoventilací nebo bez ní, jak ukazuje PaCO2. Hypoxemie způsobená nesouladem V/Q, který se vyskytuje u CHOPN, je relativně snadno korigovatelná, takže pro LTOT je nutné pouze relativně malé množství doplňkového kyslíku (u většiny pacientů méně než 3 l/min). Ačkoli hypoxemie normálně stimuluje ventilaci a vyvolává dušnost, tyto jevy a další příznaky a známky hypoxie jsou u pacientů s CHOPN natolik variabilní, že jejich hodnota při hodnocení pacienta je omezená. Chronická alveolární hypoxie je hlavním faktorem vedoucím k rozvoji cor pulmonale – hypertrofie pravé komory s nebo bez zjevného selhání pravé komory – u pacientů s CHOPN. Plicní hypertenze nepříznivě ovlivňuje přežití u CHOPN v míře, která odpovídá míře zvýšení klidového středního tlaku v plicnici. Ačkoli závažnost obstrukce průtoku vzduchu měřená pomocí FEV1 nejlépe koreluje s celkovou prognózou pacientů s CHOPN, chronická hypoxemie zvyšuje mortalitu a morbiditu při jakémkoli stupni onemocnění. Rozsáhlé studie LTOT u pacientů s CHOPN prokázaly vztah mezi počtem hodin denní aplikace kyslíku a dobou přežití v závislosti na dávce. Existuje důvod se domnívat, že nepřetržité používání kyslíku 24 hodin denně u vhodně vybraných pacientů by přineslo ještě větší přínos pro přežití, než jaký prokázaly studie NOTT a MRC.