Vliv šířky distribuce červených krvinek na budoucí riziko vzniku nádorových onemocnění a úmrtí ze všech příčin u pacientů s nádorovým onemocněním - studie Tromsø | SG Web

Šířka distribuce červených krvinek (RDW) byla nedávno spojena s rizikem kardiovaskulárních onemocnění a úmrtí ze všech příčin.1,2 Základní mechanismy zůstávají nevyřešeny, ale vysoké hodnoty RDW mohou být způsobeny zánětem nebo špatným stavem výživy.3 Zánět a podvýživa jsou známé rizikové faktory rakoviny a chronický zánět může vést ke vzniku rakoviny v několika orgánech.4,5

Nedávné studie kontrolních případů prokázaly souvislost mezi RDW a rakovinou tlustého střeva a zhoubnou obstrukcí žlučových cest.6,7 Kromě toho bylo prokázáno, že RDW předpovídá rakovinu u pacientů s neúmyslným úbytkem hmotnosti a že je spojena se špatnou prognózou u pacientů s rakovinou plic a mnohočetným myelomem.8-10 Vzhledem k tomu, že aktivní malignitu provází dlouhodobá zánětlivá reakce a zánětlivé procesy ovlivňují RDW,3,5,11 retrospektivní design těchto předchozích studií znemožňuje určit, zda vysoká RDW kauzálně souvisí s rozvojem rakoviny. Vzhledem k tomu, že existují jen omezené poznatky o souvislosti mezi vysokou RDW a budoucím rozvojem rakoviny nebo aktivitou onemocnění, provedli jsme proto rozsáhlou prospektivní populační studii s cílem posoudit vliv RDW na budoucí riziko výskytu rakoviny, stadium rakoviny a úmrtnost mezi pacienty s rakovinou.

Účastníci byli rekrutováni ze čtvrtého průzkumu Tromsø Study provedeného v letech 1994-1995. Podrobný popis designu studie a populace byl publikován jinde.12 Regionální komise pro lékařskou a zdravotnickou etiku výzkumu schválila studii a všech 25 383 zařazených subjektů dalo písemný souhlas k účasti. Základní informace byly shromážděny pomocí samostatně vyplněných dotazníků, krevních vzorků a fyzikálního vyšetření.1 Incidentální diagnóza rakoviny, její stupeň a lokalita, stejně jako úmrtnost pacientů s rakovinou, byly zaznamenány od data zařazení do studie až do konce sledování 31. prosince 2010. Všechny diagnózy rakoviny v norské populaci jsou registrovány v norském onkologickém registru a informace o rakovině v souboru byly získány propojením s onkologickým registrem pomocí jedinečného 11místného osobního identifikačního čísla. Při nedávném hodnocení kvality dat byla úplnost údajů v norském registru rakoviny 98,8 %, přičemž 94 % případů bylo histologicky ověřeno.13 Informace o úmrtnosti byly získány propojením s národním registrem příčin úmrtí při norském statistickém úřadu.

Statistické analýzy byly provedeny pomocí programu STATA, verze 13 (Stata corporation, College Station, TX, USA). Pro analýzy souvislosti mezi RDW a nádorovým onemocněním byla doba sledování osoby počítána od data zařazení do studie do data, kdy bylo poprvé diagnostikováno nádorové onemocnění, do data, kdy účastník zemřel nebo se odstěhoval z obce Tromsø, nebo do konce sledovaného období, podle toho, co nastalo dříve. K získání hrubých, pohlavím upravených a vícerozměrně upravených poměrů rizika (HR) s 95% intervaly spolehlivosti (CI) pro výskyt rakoviny podle úrovně RDW byly použity Coxovy proporcionální regresní modely rizika. Jako referenční kategorie v Coxových modelech byl použit nejnižší kvartil RDW a jako časové měřítko byl použit věk. Multivariabilní model zahrnoval BMI, kouření, počet bílých krvinek a hemoglobin.

Pro analýzu vztahu mezi RDW a úmrtností ze všech příčin u pacientů s nádorovým onemocněním byl čas osoby vypočítán od data diagnózy nádorového onemocnění do data úmrtí, data migrace nebo konce sledovaného období. Tři nižší kvartily RDW byly sloučeny a použity jako referenční kategorie v analýze úmrtnosti.

Celkově byla rakovina diagnostikována u 1 191 mužů a 1 114 žen během 332 575 osobo-let sledování (medián 15,7 let). Průměrná úroveň RDW byla 12,8 % u mužů a 12,9 % u žen. V naší nemocniční laboratoři je referenční rozmezí pro RDW 11,7-14,5 %. Již dříve jsme publikovali údaje o základních charakteristikách v jednotlivých kategoriích RDW.2 S vyššími kategoriemi RDW se zvyšoval věk, počet bílých krvinek, podíl kuřáků a osob s anémií, zatímco koncentrace hemoglobinu klesala. Podíl osob s anémií, definovanou jako hladina hemoglobinu <12,0 g/dl u žen a <13,0 g/dl u mužů, byl ve všech kategoriích RDW vyšší u žen než u mužů, zatímco podíl kuřáků vykazoval výraznější nárůst napříč kvartily RDW u mužů než u žen.

Multivariabilně upravené riziko rakoviny bylo o 30 % vyšší u mužů v nejvyšším ve srovnání s nejnižším kvartilem RDW (HR 1,30, 95% CI 1,07-1,59) (tabulka 1) a muži s RDW nad 95. percentilem (RDW ≥14,3 %) měli o 83 % vyšší riziko rakoviny (HR 1,83, 95% CI 1,43-2,22). U žen zřejmě nebyla zjištěna žádná významná souvislost mezi RDW a rizikem rakoviny (HR horní versus dolní kvartil: 1,09, 95% CI 0,91-1,31) (tab. 1). Stratifikace žen podle věku (≥ 55 let) však ukázala, že ženy v postmenopauzálním věku měly podobné riziko výskytu rakoviny jako muži ve stejné věkové skupině. Ženy starší 55 let v nejvyšším kvartilu RDW měly o 22 % vyšší riziko incidence rakoviny než ženy ve třech nižších kvartilech (HR 1,22, 95% CI 1,02-1,45) (údaje nejsou uvedeny).

U mužů a žen v postmenopauzálním věku byla zjištěna souvislost mezi vysokou RDW a zvýšeným rizikem regionálních a distálních metastáz v době diagnózy (tabulka 2). U mužů bylo 1% zvýšení RDW spojeno s 21% zvýšením rizika regionálního šíření karcinomu (HR 1,21, 95% CI 1,11-1,33) a 19% zvýšením rizika distálních metastáz (HR 1,19, 95% CI 1,06-1,33) po multivariabilní úpravě (údaje nejsou uvedeny). Odhady rizika byly v podstatě podobné u žen.

Průměrně byli pacienti s nádorovým onemocněním sledováni až 3,9 roku po stanovení první diagnózy (rozmezí 1 den až 15 let). Souvislost mezi RDW a úmrtím po stanovení diagnózy rakoviny je uvedena v tabulce 3. Během tohoto období zemřelo 500 (46 %) pacientek a 590 (51 %) pacientů. Muži s rakovinou v nejvyšším kvartilu RDW měli po multivariabilní úpravě o 25 % vyšší riziko úmrtí během sledování než muži ve třech nižších kvartilech (HR 1,25, 95% CI 1,05-1,49). Souvislost mezi RDW a úmrtností zmizela po dalším přizpůsobení pokročilému stadiu rakoviny v době diagnózy (HR kvartil 4 versus kvartily 1-3: 1,09, 95% CI 0,91-1,30). Podobný trend byl zaznamenán i u žen, i když odhad rizika nebyl statisticky významný (HR kvartil 4 versus kvartily 1-3: 1,18, 95% CI 0,97-1,43).

Naše zjištění částečně podporují předchozí studie týkající se souvislosti mezi RDW a rakovinou.6-9 Ve studii případů a kontrol byla RDW vyšší u 225 pacientů s rakovinou tlustého střeva ve srovnání se 494 kontrolami bez rakoviny,6 a uvádí se, že je užitečným nástrojem k rozlišení benigních a maligních příčin biliární obstrukce.7 Vzhledem k tomu, že okultní rakovina může RDW ovlivnit prostřednictvím zánětu nízkého stupně, vyloučili jsme 131 účastníků, u nichž byla rakovina diagnostikována do jednoho roku od data zařazení, což vedlo k průměrné době od zařazení do diagnózy 9 let. Dále byla provedena analýza citlivosti prodloužením vylučovacího intervalu z jednoho na dva roky od zařazení do studie do stanovení diagnózy rakoviny (vyloučení dalších 127 subjektů), aniž by to ovlivnilo odhady rizika rakoviny podle RDW. Navíc přidání doby od počátku studie do stanovení diagnózy rakoviny jako další upravující proměnné výsledky nezměnilo. Naše zjištění tedy ukazují jasnou časovou posloupnost mezi expozicí (RDW) a výsledkem (výskytem rakoviny).

Zatímco u žen mladších 55 let nebyla zjištěna žádná souvislost mezi RDW a rakovinou, ženy starší 55 let měly podobné riziko jako muži. Prevalence anémie z nedostatku železa je vyšší u žen před menopauzou než po ní14 a RDW je silně spojena s anémií z nedostatku železa.15 V nejvyšším kvartilu RDW v našem souboru mělo anémii 22 % žen mladších 55 let, zatímco u starších žen byl odpovídající podíl 7 %. Stratifikace souboru podle stavu anémie a úprava na koncentraci hemoglobinu navíc neovlivnila odhady rizika rakoviny podle RDW (údaje nejsou uvedeny). Naše zjištění naznačují, že anémie, a zejména nedostatek železa, pravděpodobně není základní souvislostí mezi vysokou RDW a rizikem rakoviny. Domníváme se, že s rizikem rakoviny mohou vysokou RDW spojovat jiné mechanismy než anémie a nedostatek železa bez anémie, například zhoršený zdravotní stav s následným zánětem nízkého stupně. Případně mohou endogenní pohlavní hormony chránit ženy před menopauzou před rizikem vzniku rakoviny u žen s vysokou RDW.

RDW byla v naší studii spojena s pokročilým stadiem rakoviny a zhoršenou prognózou u pacientů s rakovinou. V souladu s tím byla zvýšená RDW spojena s pokročilejšími nádory a horší prognózou ve studii 146 pacientů s mnohočetným myelomem10 a byla zjištěna korelace mezi zvýšenou RDW, stadiem nádoru a prognózou u pacientů s karcinomem plic.9 V této studii byla zjevná souvislost mezi RDW a mortalitou u pacientů s rakovinou podstatně oslabena po úpravě na regionální a distální metastázy při diagnóze rakoviny. Tato zjištění naznačují, že souvislost mezi vysokou RDW a úmrtností na rakovinu by mohla být vysvětlena vztahem mezi vysokou RDW a pokročilejšími stadii rakoviny v době diagnózy.

Zjistili jsme závislost mezi RDW a budoucím rizikem rakoviny v závislosti na dávce u mužů a u žen v postmenopauzálním věku. Zjevná souvislost mezi RDW a úmrtností na případy zmizela po úpravě na stadium rakoviny, což naznačuje, že vztah je vysvětlován schopností RDW předpovídat pokročilé stadium rakoviny. Je třeba provést další studie, které by potvrdily naše původní zjištění a prozkoumaly základní mechanismus nebo mechanismy.