Stále častěji jsou identifikovány poruchy iontových kanálů (kanálopatie), což z této oblasti neurologie činí rychle se rozvíjející obor. Funkce iontových kanálů může být řízena změnami napětí (voltage gated), chemickými interakcemi (ligand gated) nebo mechanickým narušením. Prvními poruchami uznanými jako kanálopatie byly napěťově řízené kanálopatie způsobující dědičná svalová onemocnění: nedystrofické myotonie a familiární periodické paralýzy. Paramyotonia congenita je způsobena mutacemi v genu kódujícím α1 podjednotku sodíkového kanálu, zatímco Thomsenova choroba (autozomálně dominantní myotonia congenita) a Beckerova choroba (autozomálně recesivní myotonia congenita) jsou alelické poruchy spojené s mutacemi v genu kódujícím chloridový kanál kosterního svalu. Familiární hyperkalemická periodická paralýza je způsobena mutacemi ve stejném genu pro sodíkový kanál, který je postižen u paramyotonie congenita, zatímco familiární hypokalemická periodická paralýza je důsledkem mutací v genu kódujícím α1 podjednotku vápníkového kanálu kosterního svalu.1
První důkaz, že kanálopatie mohou postihovat nervy i svaly, přišel v roce 1995, kdy vědci zjistili, že epizodická ataxie typu 1, vzácné autozomálně dominantní onemocnění, je důsledkem mutací v jednom z genů pro draslíkové kanály.2 Porucha funkce draslíkových kanálů, která za normálních okolností omezuje nervovou vzrušivost, má za následek vlnění svalů (myokymii) obličeje a končetin, které je u tohoto onemocnění pozorováno. Epizodická ataxie typu 2, rovněž autozomálně dominantní, není spojena s myokymií, ale dramaticky reaguje na acetazolamid, což je nečekaný rys, který sdílí s mnoha kanálopatií. Podezření, že by se také mohlo jednat o kanálopatii, se potvrdilo, když byly nalezeny mutace v genu kódujícím α1 podjednotku mozkově specifického kalciového kanálu.3 Mutace v tomtéž genu mohou způsobovat také familiární hemiplegickou migrénu a spinocerebelární degeneraci typu 6.4 Není jasné, jak mohou různé mutace téhož genu vést k tak rozdílným fenotypům. V případě myotonia congenita a familiární hyperekplexie mohou bodové mutace ve stejném genu vést k autozomálně recesivní nebo dominantní dědičnosti.
Mezi nedávno popsané gigantové kanálopatie patří familiární startle disease, která je způsobena mutacemi α1 podjednotky glycinového receptoru, a dominantní noční epilepsie frontálního laloku, která je způsobena mutacemi α4 podjednotky nikotinového acetylcholinového receptoru.5,6 Gen pro familiární paroxyzmální choreoatetózu byl mapován do oblasti chromozomu 1p, kde se nachází shluk genů pro draslíkové kanály.7
Kannelopatie mohou být získané i dědičné. Mezi uznávané příčiny patří toxiny a autoimunitní jevy. Mořský toxin ciguatoxin, který kontaminuje ryby a korýše, je silným blokátorem sodíkových kanálů, který způsobuje rychlý nástup necitlivosti, intenzivní parestézie a dysestézie a svalovou slabost.8 Protilátky proti draslíkovým kanálům periferních nervů mohou vést k neuromyotonii (Isaacův syndrom).9 Lambert-Eatonova myastenie, která je v 60 % případů spojena s malobuněčným karcinomem plic, je způsobena autoprotilátkami namířenými proti presynaptickému vápníkovému kanálu na nervosvalovém spojení a proti více vápníkovým kanálům exprimovaným buňkami plicního karcinomu.10 Neurofyziologické abnormality pozorované u Guillainova-Barrého syndromu, chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie a roztroušené sklerózy, které jsou tradičně považovány za důsledek demyelinizace, lze rovněž vysvětlit dysfunkcí sodíkových kanálů. Přechodná povaha některých příznaků u roztroušené sklerózy a rychlé zotavení, které je někdy pozorováno u roztroušené sklerózy a Guillain-Barrého syndromu, odpovídají spíše dočasné kanálopatii zprostředkované protilátkami než delšímu procesu demyelinizace a remyelinizace. Ve skutečnosti mozkomíšní mok od pacientů s Guillainovým-Barrého syndromem nebo chronickou zánětlivou demyelinizační polyneuropatií skutečně způsobuje přechodné snížení neuronálních sodíkových proudů.11,12
Všechny tyto kanálopatie mají překvapivě podobné klinické rysy. Typické jsou záchvaty paroxyzmální paralýzy, myotonie, migrény a ataxie srážené fyziologickými stresy. Kanalopatie může způsobit abnormální zisk funkce (např. myokymie, myotonie a epilepsie) nebo abnormální ztrátu funkce (např. slabost nebo necitlivost) v závislosti na tom, zda ztráta funkce kanálů vede k nadměrné membránové excitabilitě nebo k membránové inexcitabilitě.
Iontové kanály se skládají z několika podjednotek, z nichž každá má velmi podobnou strukturu, ale odlišné elektrofyziologické vlastnosti. Rozdílná neuronální exprese a kombinace těchto podjednotek do komplexů dává vzniknout obrovské rozmanitosti ve vlastnostech a distribuci iontových kanálů, což se odráží v rozmanitosti onemocnění, která tvoří neurologické kanálopatie. Mnohé z kanálopatií předvídatelně reagují na léky stabilizující membrány, jako je mexilitin, a také na acetazolamid. Neuronální specifičnost iontových kanálů umožňuje cílenou farmakoterapii podobnou selektivním agonistům a antagonistům receptorů, které jsou v současnosti k dispozici: 3,4-diaminopyridin, blokátor draslíkových kanálů, může zmírnit příznaky u pacientů s Lambertovým-Eatonovým syndromem a zlepšuje sílu nohou u pacientů s roztroušenou sklerózou.13,14 V současné době se vyvíjejí specifické léky modulující kanály pro léčbu migrény, chronické bolesti a srdečních dysrytmií, které mohou být užitečné i pro neurologické kanálopatie.