ARTIKLY
Retrokolis, anterocollis nebo tremor hlavy mohou predikovat šíření dystonických pohybů u primární cervikální dystonie
Retrocolis, anterocolis ou tremor cefálico podem predizer a progressão dos movimentos distônicos em pacientes com distonia cervical primária
Clecio Godeiro-Junior; Andre Carvalho Felício; Patrícia Maria de Carvalho Aguiar; Vanderci Borges, Sonia Maria Azevedo Silva; Henrique Ballalai Ferraz
Oddělení pohybových poruch, Oddělení neurologie a neurochirurgie, Federální univerzita São Paulo, São Paulo SP, Brazílie
ABSTRACT
BACKGROUND AND PURPOSE: Jen málo studií se pokusilo vyvinout klinické prediktory cervikální dystonie (CD) zaměřené na progresi dystonických pohybů.
METODA: Retrospektivně jsme hodnotili 73 pacientů s primární CD, kteří podstoupili léčbu botulotoxinem typu A (BTX-A). Pacienti byli sestaveni do dvou skupin podle šíření dystonie během sledování: šířící se a nešířící se CD. Provedli jsme binární logistický regresní model s použitím šíření cervikální dystonie jako závislé proměnné s cílem najít kovariáty, které zvyšují riziko šíření.
Výsledky: Náš logistický regresní model zjistil následující kovariáty a jejich příslušné poměry rizika: doba onemocnění >18,5 měsíce=2,4, retrokolize=1,9, anterokolize=1,8, třes hlavy=1,6. Na základě těchto kovariát jsme zjistili, že se jedná o následující kovariáty.
Závěr: Doba onemocnění >18,5 měsíce, retrokolize, anterokolize a tremor hlavy mohou u pacientů s CD predikovat rozšíření dystonických pohybů do dalších oblastí těla.
Klíčová slova: cervikální dystonie, progrese, retrokolize, anterokolize, tremor hlavy.
RESUMO
INTRODUÇÃO: Jen málo studií hodnotí klinické prediktory progrese dystonických pohybů mimo cervikální oblast u pacientů s primární cervikální dystonií (CD).
Metody: Retrospektivně jsme hodnotili 73 pacientů s primární CD, kteří podstoupili léčbu botulotoxinem typu A (BTX-A). Tito pacienti byli rozděleni do dvou skupin podle toho, zda CD progredovala do dalších oblastí těla. Použili jsme binární logistický regresní model s progresí dystonie jako závislou proměnnou s cílem identifikovat proměnné, které zvyšují riziko progrese.
Výsledky: Logistický regresní model identifikoval následující proměnné jako prediktory progrese a jejich příslušné poměry rizika: délka onemocnění >18,5 měsíce=2,4, retrokolýza=1,9, anterokolýza=1,8, cefalický tremor=1,6.
Závěr: Doba onemocnění >18,5 měsíce, retrokolize, anterokolis a cefalický tremor mohou predikovat progresi dystonických pohybů do dalších oblastí těla u pacientů s primární CD.
Klíčová slova: cervikální dystonie, progrese, retrocolis, anterocolis, cefalický tremor.
Klinické studie dystonie rozpoznaly vztah mezi věkem při vzniku příznaků, postiženou oblastí těla při vzniku a progresí onemocnění1,2. Přirozený průběh cervikální dystonie (CD) není jasný. U většiny pacientů dochází během prvních pěti let ke zhoršení, dalších pět let ke stagnaci a poté k mírnému zlepšení3. Důležitou obavou je proto šíření CD do jiných částí těla. Předchozí studie, které hodnotily klinické a demografické charakteristiky pacientů s CD, nebyly schopny prokázat předvídatelné proměnné pro riziko progrese CD4-8.
Nejpoužívanějším nástrojem vyvinutým ke sledování pacientů s CD, kteří podstupují léčbu botulotoxinem typu A (BTX-A), je skóre Tsuiho stupnice. Parametry hodnocené prostřednictvím této škály jsou amplituda a trvání trvalých pohybů, elevace ramen, bolest a třes hlavy. Skóre se pohybuje v rozmezí od 0 do 259. Bohužel tento nástroj nelze použít k predikci přirozeného průběhu CD.
Cílem naší studie bylo najít klinické a epidemiologické prediktory rozšíření CD do dalších částí těla.
METODA
Retrospektivně jsme analyzovali 184 karet pacientů s CD, kteří podstoupili medikamentózní léčbu BTX-A na oddělení poruch hybnosti našeho pracoviště v letech 1990-2007.
Distonii CD jsme definovali jako primární, pokud anamnéza, klinické a neurologické vyšetření nebo laboratorní vyšetření neprokázaly žádnou identifikovatelnou příčinu dystonie, a sekundární, pokud byla příčina dystonie identifikovatelná, např. anoxie, centrální (mozkové a míšní) nebo periferní trauma, periferní neuropatie, infekce, metabolická porucha, předchozí užívání neuroleptik nebo pokud byla spojena s jiným neurodegenerativním onemocněním, jako je atypický parkinsonismus nebo Huntingtonova choroba.
Identifikovali jsme 73 pacientů s primární CD a prošli jsme jejich zdravotní karty z hlediska různých demografických a klinických charakteristik. Pacienty jsme klasifikovali podle pohlaví, věku začátku onemocnění, rodinné anamnézy CD a skóre Tsuiho škály při prvním lékařském vyšetření. Byly přezkoumány podrobnosti o dystonických pohybech při prvním lékařském hodnocení: tortikolis, anterokolis, retrokolis, laterokolis, třes hlavy a bolest. V úvahu jsme brali pouze dystonický třes hlavy s pozitivním antagonistickým gestem, nikoli překrývající esenciální třes hlavy.
Pacienti byli rozděleni podle šíření dystonie během sledování do dvou skupin: šířící se a nešířící se CD. Za šířící se CD jsme považovali, když se dystonický pohyb rozšířil do jiné oblasti těla mimo krční oblast. Vzor rozšíření zahrnoval následující dystonické podtypy: blefarospasmus, Meigeho syndrom, dystonie dolních nebo horních končetin, hemidystonie, multifokální nebo generalizovaná dystonie.
Statistická analýza pro spojité proměnné a srovnání mezi podskupinami byla provedena pomocí Studentova t-testu (nebo Mannova-Whitneyho testu, pro neparametrické údaje); pro kategoriální proměnné bylo srovnání mezi skupinami provedeno pomocí Chí-kvadrát testu. Významné hodnoty p byly stanoveny na <0,05. Statistické analýzy byly provedeny pomocí softwaru Prism 3.0. Parametrické údaje jsou prezentovány jako průměr ± směrodatná odchylka (SD) a neparametrické údaje jako medián ± percentil (25. a 75. percentil).
Provedli jsme také binární logistický regresní model s použitím šíření cervikální dystonie jako závislé proměnné a následující proměnné byly kandidáty na kovariáty: rodinná anamnéza, věk začátku onemocnění <28 let, doba onemocnění >18,5 měsíce, skóre Tsui >7,5, tremor hlavy, bolest, rotace, laterokolis, retrokolis a anterokolis. Doba onemocnění je definována jako období mezi první klinickou prezentací a prvním klinickým hodnocením na našem oddělení. Jako kandidátní proměnnou jsme zvolili věk začátku onemocnění <28 let, protože definuje časný začátek dystonie a pacienti v této kategorii představují vyšší riziko šíření9,10 . Spojité proměnné (doba onemocnění a skóre Tsui) jsme transformovali na kategoriální (doba onemocnění >18,5 měsíce a skóre Tsui >7,5), přičemž jsme na vlastní data aplikovali metodu ROC (receiver operating characteristic) křivky: hodnota s nejvyšší specificitou a senzitivitou pro každou proměnnou byla použita jako cut-off v procesu kategorizace. Pro výběr kovariát jsme použili poměr pravděpodobnosti s hodnotou významnosti p<0,2. Proměnné identifikované jako kovariáty (p<0,2) byly zahrnuty do binárního logistického regresního modelu. Tyto statistické analýzy byly provedeny pomocí softwaru SPSS 13.0 pro Windows.
Tento protokol byl předložen a schválen etickou komisí naší instituce.
VÝSLEDKY
U 25 pacientů (34,3 %) se dystonie rozšířila z krční oblasti do dalších oblastí těla. Výskyt šíření onemocnění představoval medián 24 (12-38, 25. a 75. percentil) měsíců. Klinické a demografické údaje obou skupin jsou uvedeny v tabulce 1.
Ve skupině šířících se pacientů byla u většiny pacientů přítomna rotace spojená s anterokolisou, retrokolií nebo laterokolisou. Ve skupině bez šíření se vyskytovala rotace nebo rotace spojená s laterokolizou. Fenomenologie CD v obou skupinách je uvedena v tabulce 2.
Podoba šířící se dystonie byla: blefarospasmus u 8 (32 %); generalizovaná u 7 (28 %); oromandibulární u 4 (16 %); horní končetiny u 2 (8 %); Meigeho syndrom u 1(4 %); hemidystonie u 1 (4 %); trup u 1 (4 %); multifokální u 1 (4 %). Nepozorovali jsme izolované rozšíření na dolní končetinu. Schéma zjištěného šíření ukazuje obr. 1.
V našem modelu logistické regrese byla jako kovariáty zvolena proměnná: doba onemocnění >18,5 měsíce, skóre Tsui >7,5 při prvním klinickém hodnocení, rotace, retrokolize, anterokolize a tremor hlavy (tab. 3). Tyto proměnné byly zahrnuty jako kovariáty do binárního logistického regresního modelu s použitím šíření jako závislé proměnné. Tabulka 4 uvádí proměnné identifikované jako prediktory šíření a jejich příslušné poměry rizika a intervaly spolehlivosti.
DISKUSE
Ze 73 pacientů s primární CD mělo 34,3 % (n=25) progresi mimo oblast krku a náš model logistické regrese identifikoval prediktory šíření: doba onemocnění >18,5 měsíce, retrokolize, anterokolize a tremor hlavy.
V předchozích zprávách byly klinické charakteristiky CD, jako je třes hlavy, bolest a směr pohybu (rotace, laterokolizace, anterokolizace a/nebo retrokolizace), navrženy jako prediktory remise, ale nikoli progrese4,5 . V některých zprávách měli pacienti bez třesu hlavy, bez bolesti a s jednoduchou formou CD větší šanci na remisi5,11. Naše údaje naznačují, že v naší skupině pacientů přítomnost anterokolis (poměr rizik=1,8), retrokolize (poměr rizik=1,9) nebo tremoru hlavy (poměr rizik=1,6) predikuje vyšší šanci na šíření. Zajímavé je, že mezi skupinou pacientů se šířením a skupinou pacientů bez šíření není při prvním lékařském vyšetření žádný významný rozdíl v procentuálním zastoupení pacientů s těmito charakteristikami (tabulka 1). Tsui skóre je dokonce vyšší ve skupině šířících se pacientů, což naznačuje, že tito pacienti při prvním lékařském hodnocení vykazovali závažné onemocnění. Zjistili jsme však, že vyšší Tsui v prvním lékařském hodnocení (Tsui skóre >7,5) není prediktorem progrese, ačkoli má dobrou souvislost s výsledkem šíření (poměr pravděpodobnosti=3,81, p= 0,02). Náš model jsme vypočítali pro různé podskupiny kandidátních proměnných, ale pouze ty, které jsou uvedeny v tabulce 4, byly významné. Neočekávali jsme, že by skóre Tsui >7,5 nebylo dobrým prediktorem. Tsuiho skóre však závisí na různých proměnných (rotace, anterokolise, retrokolise, laterokolise, trvání trvalých pohybů, elevace ramene a třes hlavy) a nebylo navrženo jako prognostické skóre, ale jako sledovací pro léčbu BTX-A9. Domníváme se, že Tsuiho skóre bylo zařazeno jako kandidátská proměnná, ale nestalo se spolehlivým prognostickým faktorem, protože je ovlivněno dobou onemocnění a dalšími proměnnými zahrnutými do našeho modelu, jako je anterokolis, retrokolis a tremor hlavy.
Je známo, že u pacientů s časnou dystonií (věk<28 let) mají příznaky tendenci se šířit více než u pacientů s pozdní dystonií1,10. U pacientů s časnou dystonií se příznaky šíří více než u pacientů s pozdní dystonií. U našich pacientů se jednalo o CD s pozdním začátkem a při porovnání věku začátku onemocnění mezi skupinami jsme zjistili, že pacienti ve skupině s šířícími se příznaky byli starší než pacienti ve skupině bez šířících se příznaků (45,7 ± 3,6 let vs. 37,1 ± 1,9, p=0,02). V našem modelu logistické regrese jsme za kandidátní proměnnou považovali věk nástupu onemocnění <28 let, který však měl v naší skupině pacientů slabou souvislost s progresí (poměr pravděpodobnosti=0,09, p=0,7).
Zaznamenali jsme také, že pacienti s dobou trvání onemocnění >18,5 měsíce mají vyšší riziko šíření (poměr rizika=2,4). V naší skupině pacientů, u kterých došlo k rozšíření onemocnění, se tato událost projevila za 24 (12-38, 25. a 75. percentil) měsíců. Naše údaje jsou v souladu s předchozí zprávou3, která dospěla k závěru, že u většiny pacientů s CD dochází ke zhoršení stavu během prvních pěti let. Spontánní remise CD je také popsána4,11 , ale my jsme ji nepozorovali u žádného z našich pacientů. Musíme však uvést, že naši pacienti ve skupině bez šíření jsou mladší a vykazují podobnou dobu sledování ve srovnání se skupinou se šířením. Nevíme, zda se tito pacienti při delším sledování budou také šířit, jakmile u nich budou přítomny prediktivní faktory šířící se skupiny: doba onemocnění >18 měsíců, anterokolis, retrokolis a třes hlavy.
Podoba šíření CD v naší skupině pacientů byla pozoruhodná a poněkud odlišná od předchozích zpráv, které ukazovaly predilekci šíření do kraniálního segmentu nebo do horní končetiny6,7,12 . Ve skutečnosti se většina pacientů šířila do kraniálního segmentu, ale zjistili jsme vysokou prevalenci generalizovaného šíření (28 % pacientů). Bohužel jsme je netestovali na přítomnost mutace DYT1; je známo, že pacienti s CD, kteří jsou nositeli mutace DYT1, jsou náchylnější k šíření do generalizované dystonie1,13 .
Naše studie představovala určitá omezení, zejména vzhledem k její retrospektivní povaze. Přestože údaje vycházely z informací získaných z lékařských karet za účasti různých lékařů po celou dobu této studie, konečná diagnóza a skóre Tsuiho škály byly vždy stanoveny současně alespoň jedním z autorů (HBF, VB, SMAS, PMCA) a pro diagnostické účely a následné sledování byl použit stejný standardní protokol. Informace, kterou jsme nemohli analyzovat, se týkala vlivu léčby BTX-A na vzorec šíření. Všichni pacienti dostávali BTX-A (buď Botox®, nebo Dysport®), ale v různých dávkách a počtu injekcí.
Závěrem naše retrospektivní studie ukázala, že doba onemocnění >18,5 měsíce, retrokolize, anterokolize a třes hlavy jsou dobrými klinickými koreláty pro předpověď šíření pohybu do dalších oblastí těla pacientů s CD. Domníváme se, že další prospektivní studie s delším sledováním by se měly zabývat dobou šíření CD mimo oblast krku a vlivem BTX-A na šíření.
1. Bressman SB, Leon D, Raymond D, et al. Clinical-genetic spectrum of primary dystonia. Adv Neurol 1998;78:79-91.
2.de Carvalho Aguiar PM, Ozelius LJ. Klasifikace a genetika dystonie. Lancet Neurol 2002;1:316-325.
3.Meares R. Natural history of spasmodic torticollis and effect of surgery. Lancet 1971;2:149-150.
4.Lowenstein DH, Aminoff MJ. Klinický průběh spasmodické tortikolis. Neurology 1988;38:530-532.
5.Jahanshahi M, Marion MH, Marsden CD. Přirozený průběh idiopatické tortikolis u dospělých. Arch Neurol 1990;47:548-552.
6. Weiss EM, Hershey T, Karimi M, et al. Relativní riziko rozšíření příznaků u fokální primární dystonie. Mov Disord 2006;21:1175-1181.
7.Svetel M, Pekmezovic T, Jovic J, et al. Spread of primary dystonia in relation to initially affected region. J Neurol 2007;254: 879-883.
8.Camargo CH, Teive HA, Becker N, Baran MH, Scola RH, Werneck LC. Cervikální dystonie: klinické a terapeutické rysy u 85 pacientů. Arq Neuropsiquiatr 2008;66:15-21.
9. Tsui JK, Eisen A, Stoessl AJ, et al. Double-blind study of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Lancet 1986;2:245-247.
10.Koukouni V, Martino D, Arabia G, Quinn NP, Bhatia KP. Entita primární cervikální dystonie s mladým začátkem. Mov Disord 2007;22:843-847.
11.Friedman A, Fahn S. Spontánní remise u spasmodické tortikolis. Neurology 1986;36:398-400.
12.Andrade LAF, Ferraz HB. Idiopatická dystonie: klinický profil 76 brazilských pacientů. Arq Neuropsiquiatr 1992;50:426-432.
13.Chan J, Brin MF, Fahn S. Idiopatická cervikální dystonie: klinická charakteristika. Mov Disord 1991;6:119-126.