Hlavní budovu navrhl Charles Barry, který byl později architektem budovy parlamentu, a dodnes se jí říká Barry Building. Základní kámen položil hrabě z Egremontu 16. března 1826 a nemocnice byla otevřena jako Sussex County Hospital 11. června 1828. V roce 1839 bylo přistavěno Viktoriino křídlo a v roce 1841 bylo otevřeno Adelaidino křídlo. Přibližně v roce 1911 se z nemocnice Sussex County Hospital stala Royal Sussex County Hospital.
Na Nový rok 1872 vypukl v horním patře Adelaide Wing nemocnice na oddělení 6 požár. Zpočátku tento požár hrozil zničením budovy, ale úsilí dobrovolných hasičů a oddílu 19. husarů budovu zachránilo.
V roce 1887 byla k nemocnici přistavěna Jubilejní budova a v roce 1935 byla otevřena Sussexská oční nemocnice (jedna z mnoha novogorgiánských budov místního architekta Johna Leopolda Denmana).
V říjnu 1984, poté co Provizorní IRA během výroční konference Konzervativní strany bombardovala Grand Hotel, kde byli ubytováni členové vlády, přijala nemocnice mnoho zraněných.
V roce 2005 se v jednom z dílů investigativního pořadu BBC Panorama objevil tajně natočený materiál pořízený zdravotní sestrou a tajným novinářem. Pořad poukázal na závažné nedostatky ve standardech péče a postupech a ukázal scény, které výkonný ředitel Brighton and Sussex University Hospitals NHS Trust, který je za nemocnici zodpovědný, označil za „velmi znepokojivé záběry“.
Budova Millennium byla dokončena v roce 2000 a budova Audrey Emerton, postavená pro ubytování studentů klinické medicíny Brighton and Sussex Medical School, byla otevřena baronkou Emerton v roce 2005. V roce 2009 byl podán návrh na demolici budov Barry a Jubilee v rámci přestavby za 300 milionů liber. Dne 1. května 2014 byla schválena veřejná investice ve výši 420 milionů liber na přestavbu, která začala koncem roku 2014 a měla by trvat do roku 2024.
.