Abstrakt
Cíl. Sérový test pepsinogenu má jako neinvazivní biomarker pro screening karcinomu žaludku omezenou prediktivní sílu. Naším cílem bylo zjistit, zda by kombinace TFF3 a pepsinogenu mohla být účinným biomarkerem pro detekci karcinomu žaludku i v časných stadiích. Metody. Do odvozené kohorty bylo zařazeno celkem 281 pacientů s časným karcinomem žaludku (EGC), kteří podstoupili endoskopickou submukózní disekci v Koreji, a 708 zdravých jedinců z Japonska. Validační kohorta zahrnovala 30 korejských pacientů s EGC a 30 korejských zdravých kontrolních dárců krve. Hladiny TFF3 v séru byly vyšetřeny pomocí enzymatické imunosorbční analýzy. Výsledky. Při použití hraniční hodnoty 6,73 ng/ml v odvozené kohortě byla citlivost kombinace testů pro detekci EGC vyšší (87,5 %) než citlivost samotného testu TFF3 (80,4 %) nebo pepsinogenu (39,5 %). Podobně ve validační kohortě byla citlivost testu TFF3 plus pepsinogenu vyšší (90,4 %) než citlivost testu TFF3 (80,0 %) nebo samotného testu pepsinogenu (33,3 %). Závěr. Kombinace sérového TFF3 a pepsinogenu je účinnějším neinvazivním biomarkerem pro detekci karcinomu žaludku ve srovnání s pepsinogenem nebo samotným TFF3, a to i u EGC. Tato studie je registrována pod číslem NCT03046745.
1. Úvod
Karcinom žaludku je třetí nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu na světě . Přibližně polovina případů rakoviny žaludku je diagnostikována v pokročilých stadiích. Jedním z důvodů je invazivita screeningových vyšetření ezofagogastroduodenoskopie (EGD), která vede k tomu, že se pacienti vyhýbají potřebným vyšetřením . Omezení pepsinogenového testu jako neinvazivní sérologické biomarkerové screeningové metody spočívá v tom, že optimální mezní hodnota může být ovlivněna několika faktory, jako je infekce H. pylori, věk, pohlaví a samotná testovací metoda .
Rodina peptidů trefoil faktor (TFF) zahrnuje malé (12-22 kDa) molekuly, které jsou vylučovány trávicím traktem savců. Jsou extrémně stabilní v kyselých podmínkách a odolné vůči tepelné degradaci a proteolytickému štěpení. TFF tvoří rodinu tří peptidů (TFF1, TFF2 a TFF3), které jsou široce exprimovány tkáňově specifickým způsobem v gastrointestinálním traktu. TFF3 je exprimován v pohárkových buňkách tenkého a tlustého střeva i ve střevní metaplazii v žaludku . Ukázalo se, že TFF3 v séru je lepším potenciálním nástrojem pro screening rakoviny žaludku než pepsinogen v Japonsku .
Tyto vlastnosti TFF3 nás přiměly analyzovat, zda TFF3 v séru může být biomarkerem časné rakoviny žaludku (EGC) u Korejců, stejně jako u japonské populace. Neexistuje žádná předchozí studie zabývající se sérovým TFF3 jako biomarkerem u populace s EGC bez pokročilého karcinomu žaludku (AGC). Vzhledem k tomu, že detekce časného stadia rakoviny je spojena s lepším přežitím, je naší hypotézou, že kombinace TFF3 s pepsinogenem by mohla zvýšit citlivost detekce EGC. Proto jsme zkoumali, zda by kombinace sérových testů TFF3 a pepsinogenu mohla být účinnějším neinvazivním nástrojem pro detekci EGC.
2. Materiály a metody
2.1. Zkoumání a analýza výsledků vyšetření Subjekty
2.1.1. Studijní populace derivační kohorty
Soubor pacientů tvořilo 281 pacientů s EGC, kteří podstoupili endoskopickou submukózní disekci v Kyungpook National University Medical Center v Koreji od ledna 2011 do května 2013. Všem pacientům jsme před endoskopickou léčbou odebrali vzorky krve. Kontrolní skupinu tvořilo 708 zdravých dárců krve mužského a ženského pohlaví, kteří absolvovali zdravotní prohlídku na klinice Yamanaka v Japonsku od října 2011 do prosince 2012. Bioptické vzorky pro tuto studii poskytla korejská národní biobanka Kyungpook National University Hospital (KNUH), která je podporována Ministerstvem zdravotnictví, sociálních věcí a záležitostí. Veškerý materiál pocházející z korejské národní biobanky, KNUH, byl získán na základě protokolů schválených institucionální revizní komisí.
2.1.2. Materiál získaný z korejské národní biobanky, KNUH, byl získán na základě protokolů schválených institucionální revizní komisí. Hodnota TFF3 ve validační kohortě
V derivační kohortě této studie tvořili kontrolní skupinu japonští jedinci a výsledky sérového pepsinogenu v kontrolní skupině jsme nezískali. Abychom mohli naše výsledky ověřit v další validační kohortě s pacienty i kontrolami ze stejné země, bylo zapotřebí použít korejskou validační kohortu. Validační kohorta byla nezávislou kohortou, která obsahovala 30 korejských pacientů s EGC od srpna 2016 do prosince 2016 a 30 korejských zdravých kontrolních dárců krve, kteří absolvovali zdravotní prohlídku včetně EGD od srpna 2016 do prosince 2016. Jejich údaje byly prospektivně shromážděny a analyzovány za účelem validace hodnoty TFF3. Protokoly studie použité u subjektů ve validační kohortě byly totožné s protokoly použitými u subjektů v odvozené kohortě. Validita kombinace TFF3 a pepsinogenu pro detekci EGC u korejských jedinců byla hodnocena pomocí analýzy operačních charakteristik přijímače (ROC).
2.2. Kombinace TFF3 a pepsinogenu pro detekci EGC u korejských jedinců. Metody
2.2.1. Konstrukce lidských expresních plazmidů TFF3
Lidská komplementární deoxyribonukleová kyselina (cDNA) TFF3 byla klonována z cDNA Human Small Intestine Marathon-Ready (Clontech, Mountain View, CA, USA) pomocí polymerázové řetězové reakce. Pro expresi s označením His v Escherichia coli byly fragmenty lidské cDNA TFF3 vloženy do vektoru pET-21a(+) (Novagen) a vytvořily pET-hTFF3-His .
2.2.2. Exprese a purifikace rekombinantního lidského TFF3
BL21-CodonPlus (DE3)-RIL bakterie (Stratagene, Santa Clara, CA, USA) byly transformovány plazmidem pET-hTFF3-His a poté kultivovány v lyzogenním bujónovém médiu při 37 °C. Exprese rekombinantního proteinu byla indukována inkubací buněk s 1 mmol/l isopropyl β-D-1-thiogalaktopyranosidu po dobu 5 hodin. Bakteriální pelety byly sklizeny, rozpustné proteinové frakce byly extrahovány sonikací v 0,2% Tritonu X-100 a 50 mmol/l Tris-HCl (pH 8,0) a rekombinantní lidské TFF byly přečištěny pomocí Ni-Resin chromatografie (Invitrogen, Tokio, Japonsko). Rekombinantní lidské TFF byly eluovány z kolony Ni-Resin pomocí 0,5 mol/l imidazolu, 50 mmol/l Tris-HCl (pH 8,0) a 0,5 mol/l NaCl. Každá eluční frakce byla analyzována polyakrylamidovou gelovou elektroforézou na dodecylsulfátu sodném a analýzou Western blot. Koncentrace purifikovaných rekombinantních lidských TFF byly měřeny pomocí proteinového testu (Bio-Rad Laboratories Inc., Tokio, Japonsko) .
2.2.3. Koncentrace purifikovaných lidských TFF byly měřeny pomocí proteinového testu (Bio-Rad Laboratories Inc., Tokio, Japonsko). Imunoanalýza TFF3, pepsinogenu I, pepsinogenu II a stavu infekce Helicobacter pylori
Hladiny TFF3 v séru byly měřeny pomocí enzymatické imunosorbční analýzy (ELISA). Antiséra byla připravena z králíků imunizovaných lidskými TFF. Citlivost TFF3 byla 30 pg/ml. Hladiny pepsinogenu I a pepsinogenu II v séru byly měřeny pomocí latexového turbidimetrického imunoanalýzy (Hitachi Ltd, Tokio, Japonsko) a byl vypočten poměr pepsinogenu I/pepsinogenu II.
Pozitivní stav infekce H. pylori byl podmíněn alespoň jedním z následujících testů prokazujících infekci: histologickým vyšetřením, rychlým ureázovým testem a dechovým testem -urea.
2.3. Pozitivní stav infekce H. pylori. Statistická analýza
Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí softwaru JMP7 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) nebo SPSS verze 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Průměr proměnných byl porovnán mezi dvěma skupinami pomocí t-testu. Křivka ROC pro každé hodnocení byla použita k získání odpovídajícího mezního bodu, který lze použít k rozlišení různých žaludečních stavů. Za tímto účelem byla plocha pod každou křivkou ROC použita k měření diskriminační schopnosti modelu. Výsledná hodnota hraničního bodu pro každé hodnocení byla použita ke stanovení senzitivity, specificity a poměru šancí. Následně byly vypočteny 95% intervaly spolehlivosti. Oboustranná hodnota menší než 0,05 byla považována za statisticky významnou.
3. Výsledky
3.1. Statistická významnost. Charakteristika derivační a validační kohorty
V derivační kohortě bylo ve skupině EGC 217 (75,8 %) pacientů mužského pohlaví a v kontrolní skupině 272 (38,4 %). Průměrný věk pacientů v nádorové skupině byl 63,4 ± 9,3 let a v kontrolní skupině 67,4 ± 11,9 let. Míra pozitivní infekce H. pylori v onkologické skupině byla 48,4 %. Z 281 studovaných nádorů bylo 256 (91,1 %) histologicky klasifikováno jako diferencovaný typ a 25 (8,9 %) jako nediferencovaný typ (tabulka 1). Průměrná sérová hladina TFF3 u pacientů s karcinomem žaludku byla 9,37 ± 4,67 ng/ml, což bylo významně více než u kontrolní skupiny (7,05 ± 3,28 ng/ml; ; tabulka 1, obrázek 1).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Údaje jsou uvedeny jako průměr ± SD. TFF3: trefoil factor family 3; WD: dobře diferencovaný adenokarcinom; MD: středně diferencovaný adenokarcinom; PD: špatně diferencovaný adenokarcinom; SRC: karcinom ze signetových prstenců; NA: nepoužitelné.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pro validační kohortu bylo zařazeno 30 korejských pacientů s EGC a 30 korejských zdravých kontrolních osob (tabulka 1). Ve skupině pacientů s EGC bylo 21 (70,0 %) mužů a v kontrolní skupině 15 (50,0 %). Průměrný věk pacientů s EGC byl 59,5 ± 10,7 let a průměrný věk kontrolní skupiny byl 66,6 ± 12,0 let. Průměrná sérová hladina TFF3 u pacientů s karcinomem žaludku byla 9,01 ± 4,21 ng/ml, což bylo významně více než v kontrolní skupině (6,92 ± 2,76 ng/ml; ).
3.2. Průměrná sérová hladina TFF3 u pacientů s karcinomem žaludku byla 9,01 ± 4,21 ng/ml. Vliv infekce H. pylori na sérové hladiny TFF3 v derivační kohortě
Pro ověření diagnostické přesnosti sérového TFF3 pro identifikaci infekce H. pylori u pacientů s rakovinou byla provedena analýza ROC (údaje nejsou uvedeny). Plocha pod křivkou ROC pro TFF3 byla 0,445.
Pro testování diagnostické přesnosti sérové TFF3 pro identifikaci EGC byla provedena analýza ROC. Pro H. pylori pozitivní i Helicobacter pylori negativní pacienty byly senzitivita, specificita, poměr šancí, plocha pod křivkou a mezní hodnota pro TFF3 0,804, 0,576, 5,60, 0,729 a 6,73 v uvedeném pořadí. Pozitivní a negativní prediktivní hodnota pro TFF3 byla 0,430 a 0,881 (obrázek 2 a)). Pro další hodnocení TFF3 byli pacienti rozděleni podle stavu infekce H. pylori a poté byla provedena ROC analýza. Plocha pod křivkou byla 0,716 pro H. pylori pozitivní pacienty (obrázek 2(b)) a 0,740 pro H. pylori negativní pacienty (obrázek 2(c)).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
3.3. V případě H. pylori negativních pacientů byly citlivost, specificita, poměr šancí a plocha pod křivkou 0,835, 0,576, 6,86 a 0,740. Histologické typy a sérové hladiny TFF3 v derivační kohortě
Pro testování vlivu EGC na sérové hladiny TFF3 byla hladina TFF3 v séru každého pacienta porovnána s jeho histologickými typy EGC. Diferencovaný karcinom žaludku zahrnoval případy s dobře diferencovanými nebo středně diferencovanými adenokarcinomy. Karcinom žaludku s nediferencovaným typem histologie zahrnoval případy se špatně diferencovaným adenokarcinomem nebo karcinomem ze signetových prstenců. Sérové hladiny TFF3 u pacientů s diferencovaným typem a u pacientů s nediferencovaným typem EGC se významně nelišily (9,53 ± 4,83 ng/ml oproti 7,66 ± 1,82 ng/ml; ). Na druhou stranu sérová hladina TFF3 u pacientů s intestinálním typem EGC byla významně vyšší než u pacientů s difuzním typem (9,54 ± 4,78 ng/ml versus 7,16 ± 1,89 ng/ml, v tomto pořadí; ; obr. 3). U žádného jiného patologického stavu EGC, jako je submukózní invaze nebo lymfovaskulární invaze, nebyl zjištěn významný rozdíl v sérových hladinách TFF3 (údaje nejsou uvedeny).
(a)
(b)
(a)
(b)
3,4. Kombinace sérových testů TFF3 a pepsinogenu v derivační kohortě
Analyzovali jsme užitečnost stanovení hladiny TFF3 společně s testováním pepsinogenu. Počet pacientů s karcinomem žaludku a pozitivními nebo negativními výsledky obou testů v této studii je uveden v tabulce 2. Mezní hodnoty pro definování pozitivního pepsinogenového testu byly hladina pepsinogenu I v séru <70 ng/ml a poměr pepsinogenu I/II v séru <3. Při těchto mezních hodnotách se u 170 z 281 pacientů s EGC neprokázal karcinom pouze pomocí screeningu pepsinogenu. Když však bylo ke screeningu rakoviny žaludku přidáno vyšetření TFF3 v séru, 135 ze 170 pacientů s EGC, kteří nebyli identifikováni vyšetřením pepsinogenu, bylo možné identifikovat pomocí vyšetření TFF3. Na druhé straně 20 z 281 pacientů nebylo zjištěno vyšetřením TFF3, ale bylo zjištěno vyšetřením pepsinogenu.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
TFF3: trefoil faktor rodiny 3. Sérový test pepsinogenu (+): pepsinogen I < 70 ng/ml a poměr pepsinogenu I/II < 3,
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Senzitivita jednotlivých testů pepsinogenu a TFF3 byla 39,5 %, resp. 80,4 %. Při kombinovaném testování byla citlivost na přítomnost karcinomu žaludku 87,5 %, což bylo více než u samotného testování TFF3
3.5. Kombinace testů TFF3 a pepsinogenu v séru v korejské validační kohortě
K ověření diagnostické účinnosti testu pepsinogenu a TFF3 v séru pro identifikaci EGC v korejské validační kohortě byla provedena analýza ROC (obrázek 4). Senzitivita, specificita, poměr šancí a plocha pod křivkou pepsinogenového testu pro detekci EGC podle definice pepsinogenového testu byly 0,333, 0,933, 7,00 a 0,633, v uvedeném pořadí. Při použití mezní hodnoty 6,73 ng/ml pro TFF3 byly tyto hodnoty pro TFF3 0,800, 0,433, 3,06 a 0,651, v uvedeném pořadí. Hodnoty pro kombinaci TFF3 a poměru pepsinogenu l/ll byly 0,900, 0,367, 5,21 a 0,756, v uvedeném pořadí.
Pozitivní a negativní prediktivní hodnoty poměru pepsinogenu l/ll byly 0,833, resp. 0,583, a hodnoty pro TFF3 byly 0,585, resp. 0,684. Hodnoty kombinace TFF3 a poměru pepsinogenu l/ll byly 0,587 a 0,786.
4. Diskuse
Test na pepsinogen se používá pro screening rakoviny žaludku v Japonsku , kde se senzitivita testu v populačních studiích pohybuje od 71 % do 84 % a specificita od 57 % do 78 % . V této studii jsme porovnávali sérový TFF3 s testem na pepsinogen jako sérologické screeningové nástroje pro detekci EGC u korejských pacientů. Senzitivita pepsinogenového testu byla v odvozené kohortě 39,5 %, což ukazuje nižší senzitivitu než u japonských studií. Zdá se, že pepsinogenový test na rakovinu žaludku je snadno ovlivnitelný různými faktory, včetně stavu H. pylori a samotné metody testu, a proto nesplňuje ideální kritéria screeningu . Na druhou stranu test TFF3 v séru vykazoval v naší studii vyšší citlivost (80,4 %) než test pepsinogenu pro detekci EGC. Výsledky testu TFF3 v séru navíc nebyly ovlivněny stavem H. pylori. Podobně nedávná japonská studie na 1260 zdravých jedincích ukázala, že hodnoty TFF3 v séru nebyly výrazně ovlivněny stavem a eradikací H. pylori . Autoři se domnívají, že sérový TFF3 by mohl být stabilním biomarkerem rakoviny žaludku i po eradikaci H. pylori na rozdíl od pepsinogenového testu . Protože TFF3 není exprimován v epiteliálních buňkách žaludku a je exprimován pouze ve střevních pohárkových buňkách metaplazie, jsou sérové hladiny TFF3 méně ovlivněny infekcí H. pylori .
TFF, které se skládají z TFF1, TFF2 a TFF3, jsou vysoce exprimovány ve tkáních obsahujících buňky produkující hlen. Hrají klíčovou roli při udržování slizniční integrity a onkogenní transformaci, růstu a metastatickém rozšíření solidních nádorů . TFF3 je exprimován v pohárkových buňkách tenkého a tlustého střeva a také ve střevní metaplazii v žaludku .
Nejnovější údaje naznačují, že TFF v séru, zejména TFF3, by mohly být potenciálními biomarkery pro detekci rakoviny žaludku. V japonské studii provedené na 183 pacientech s rakovinou žaludku a 280 zdravých jedincích se při použití hraniční hodnoty 3,6 ng/ml pro TFF3 významně zvýšil poměr šancí pro rakovinu žaludku (poměr šancí 18,1; 95% interval spolehlivosti 11,2-29,2) a senzitivita a specificita pro předpověď rakoviny žaludku byla 80,9, resp. 81,0 % . Při porovnání ROC křivek poměru pepsinogenu I/II, TFF3 a TFF3 plus poměru pepsinogenu I/II bylo zjištěno, že TFF3 plus pepsinogen má lepší výsledky pro screeningový marker žaludku než test pouze na pepsinogen nebo TFF3 . V jiné studii provedené na 192 pacientech s rakovinou žaludku a 1254 kontrolách byla senzitivita a specificita testu pepsinogenu pro predikci rakoviny žaludku 67 %, resp. 82 %, zatímco kombinace sérového testu TFF3 a pepsinogenu vykazovala senzitivitu 80 % a specificitu 80 % při detekci rakoviny žaludku . Tyto předchozí výsledky jsou v souladu s výsledky naší studie, týkající se pacientů s EGC. Srovnávali jsme také kombinaci sérového TFF3 a pepsinogenu s testem pouze na TFF3 nebo pepsinogen. Křivka ROC TFF3 pro predikci přítomnosti EGC ukázala, že senzitivita, specificita a plocha pod křivkou byly 80,4 %, 57,6 % a 0,729 při použití hraniční hodnoty 6,73 ng/ml v derivační kohortě. Citlivost kombinace testů (87,5 %) pro detekci EGC byla lepší než citlivost testu TFF3 (80,4 %) nebo samotného pepsinogenového testu (39,5 %). Podobně ve validační kohortě ukázala křivka ROC testu TFF3, že senzitivita, specificita a plocha pod křivkou byly 80,0 %, 43,3 % a 0,651 při použití hraniční hodnoty 6,73 ng/ml. Plocha pod křivkou pro TFF3 plus poměr pepsinogenu I/II (0,756) byla vyšší než pro samotný TFF3 (0,651) nebo samotný poměr pepsinogenu I/II (0,633). Kromě toho byla citlivost testu TFF3 plus pepsinogen (90,0 %) vyšší než citlivost testu TFF3 (80,0 %) nebo pouze pepsinogenu (33,3 %). TFF3 je pro detekci EGC užitečnějším markerem než test s pepsinogenem a kombinace sérového TFF3 plus pepsinogenu je účinnější než pouze TFF3 nebo pepsinogen.
Vyhodnotili jsme také vztah mezi TFF3 a histologickými typy EGC podle diferenciace, respektive Laurenovy klasifikace. Zjistili jsme, že sérové hladiny TFF3 u pacientů s karcinomem žaludku diferencovaného typu byly vyšší než u pacientů s nediferencovaným typem histologie, i když tyto rozdíly nevykazovaly statistickou významnost (). Sérové hladiny TFF3 u pacientů s karcinomem žaludku intestinálního typu byly významně vyšší než u pacientů s karcinomem difuzního typu (). Huang et al. zaznamenali nižší sérové koncentrace TFF3 u čínských pacientů s karcinomem žaludku diferencovaného a intestinálního typu. Výsledky naší studie tedy nejsou v souladu s jejich zprávou. Naopak naše studie je ve vysokém souladu se zprávou Kaise et al. z Japonska, která zjistila, že senzitivita samotného testu TFF3 a kombinace testu TFF3 a pepsinogenu u adenokarcinomu difuzního typu je nižší než u karcinomu intestinálního typu. Vzhledem k tomu, že TFF3 je silně exprimován pohárkovými buňkami v epitelu intestinální metaplazie žaludku (podle histopatogeneze karcinomu žaludku), očekávala by se vysoká hladina TFF3 v séru u karcinomu žaludku intestinálního a diferencovaného typu. K vysvětlení těchto kontroverzních výsledků a rozporů mezi předchozími studiemi jsou zapotřebí další rozsáhlé studie.
EGD je invazivní vyšetření používané k časné detekci rakoviny žaludku, zejména u mnoha asymptomatických osob. Pozitivní výsledky kombinace sérového TFF3 a pepsinogenu u rakoviny žaludku by mohly být užitečné pro povzbuzení pacientů, aby podstoupili EGD.
V této studii bylo několik omezení. Jedním z nich byla relativně malá velikost vzorku. Naše studie však ukázala podobné výsledky prostřednictvím dvou nezávislých kohort a jedná se o první studii o diagnostické užitečnosti TFF3, která zahrnovala pouze pacienty s EGC, a nikoliv AGC. Za druhé, podíl difuzního typu EGC byl malý. Předchozí korejská studie však ukázala podobné výsledky a uvedla, že diagnostická hodnota sérového TFF3 u karcinomu difuzního typu byla poněkud nižší než u karcinomu žaludku intestinálního typu, ačkoli podíl EGC byl 49,4 % . Zatřetí, kontrolní subjekty v odvozené kohortě byli zdraví Japonci, a nikoli korejští jedinci. Abychom tuto skutečnost překonali a potvrdili platnost této studie, analyzovali jsme druhou nezávislou korejskou kontrolní kohortu a výsledky z obou kohort byly podobné. Začtvrté, naše studie neprokázala detekovatelnost prekancerózních lézí včetně atrofické gastritidy pomocí TFF3.
V souhrnu tato studie prokázala, že sérový TFF3 může být účinnějším biomarkerem EGC u Korejců než pepsinogenový test. Navíc kombinace TFF3 a pepsinogenového testu měla jako screeningová metoda zvýšenou diagnostickou sílu. Výsledky navíc naznačily možnost, že sérová hladina TFF3 souvisí s histologickým typem a typem diferenciace u EGC. K potvrzení silné prediktivní síly sérového TFF3 a kombinace testů s TFF3 a pepsinogenem u pacientů s AGC nebo EGC a k objasnění úlohy sérového TFF3 jako neendoskopického biomarkeru v populačním screeningu karcinomu žaludku jsou nutné další rozsáhlé studie.
Zveřejnění
Hyun Seok Lee je prvním autorem.
Konflikty zájmů
Autoři prohlašují, že v souvislosti s publikací tohoto článku nemají žádné konkurenční zájmy.
Poděkování
Tato studie (informace o klinickém hodnocení: NCT03046745) byla podpořena grantem Národního programu R&D pro kontrolu rakoviny, Ministerstvo zdravotnictví & sociální péče, Korejská republika (1631100).
Konflikt zájmů
Autoři prohlašují, že nemají žádné konkurenční zájmy.