Stav rizika hypertenze a vliv kofeinu na krevní tlak

Kofein je nejrozšířenější farmakologicky účinnou látkou na světě, přičemž 80 % dospělých ve Spojených státech uvádí příjem 200 až 300 mg/d.1 Kofein se konzumuje v kávě, čaji, nealkoholických nápojích a v poslední době i v balené vodě s kofeinem. Masová obliba kofeinu může mít zdravotní důsledky kvůli jeho dobře zdokumentovanému tlakovému účinku. Nedávná metaanalýza kontrolovaných klinických studií uvádí pozitivní vztah mezi denně vypitými šálky kávy a zvýšeným systolickým krevním tlakem (SBP), a to nezávisle na věku.2

Studie v naší laboratoři i v jiných laboratořích uvádějí, že kofein akutně zvyšuje SBP a diastolický krevní tlak (DBP) v klidu a při psychické a fyzické zátěži.34567891011121314 Prokázali jsme, že tento tlakový účinek je způsoben spíše zvýšením periferní cévní rezistence kofeinem než zvýšením srdečního výdeje.341314 Schopnost kofeinu zvyšovat cévní rezistenci vyvolává otázku jeho vlivu na rozvoj hypertenze. Nedávná ambulantní studie starších mužů a žen nezaznamenala žádný rozdíl v 24hodinovém tlaku mezi normotenzními abstinenty a konzumenty kávy. U hypertoniků se však ambulantní tlak zvýšil u pijáků kávy a snížil u abstinentů bez ohledu na stav medikace.15

Jedním ze způsobů, jak dokumentovat účinky kofeinu u hypertenze, je zkoumat jeho tlakové účinky u osob s různou mírou rizika onemocnění. V samostatných studiích jsme dokumentovali větší účinky kofeinu u vysoce rizikových normotenzních osob, hraničních hypertoniků a nemedikovaných mírných hypertoniků ve srovnání s normotenzními osobami s negativní rodinnou anamnézou a nízkými normálními klidovými hodnotami TK.31314 Tyto výsledky však byly analyzovány a uváděny odděleně, takže je obtížné kvantitativně porovnat účinky na TK u různých rizikových skupin. Proto jsme vzali naši souhrnnou databázi, která se skládá ze 182 osob, a rozdělili jsme subjekty podle kritérií šesté zprávy Společného národního výboru pro prevenci, detekci, hodnocení a léčbu vysokého krevního tlaku (JNC VI)16 do 5 samostatných rizikových skupin lišících se od optimální po diagnostikovanou hypertenzi. U těchto skupin předkládáme srovnání reakcí krevního tlaku na kofein v laboratorním prostředí.

Metody

Přehled

Ačkoli se studie, z nichž byly tyto údaje čerpány, v některých detailech lišily, všechny měly společné jádro metod, včetně dvojitě zaslepených placebo crossover designů, konzistentních dávek kofeinu (3.3 mg/kg, průměrně 260 mg/osobu),31314 nebo fixní dávku 250 mg (W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett, M.F. Wilson, nepublikované údaje, 1999). Tlak byl měřen po 20 minutách klidu a znovu 45 až 60 minut po perorálním podání kofeinu.

Subjekty

Pět rizikových skupin pro hypertenzi bylo identifikováno během předběžných screeningových sezení podle následujících kritérií JNC VI16: (1) optimální, SBP <120 mm Hg a DBP <80 mm Hg; (2) normální, SBP 120 až 129 mm Hg nebo DBP 80 až 84 mm Hg; (3) vysoce normální, SBP 130 až 139 mm Hg nebo DBP 85 až 89 mm Hg; (4) stupeň 1, SBP 140 až 159 mm Hg nebo DBP 90 až 99 mm Hg; a (5) diagnostikovaná hypertenze, rekrutovaná z hypertenzní kliniky.

Všichni účastníci byli muži v jinak dobrém zdravotním stavu na základě fyzikálního vyšetření a anamnézy. Mezi diagnostikovanými hypertoniky užívalo 11 mužů inhibitory ACE (n=7), β-blokátory (n=2) nebo hydrochlorothiazid (n=2). Všechny léky na hypertenzi byly před vyšetřením tlaku odpovídajícím způsobem vysazeny. Sedm mužů z kliniky mělo nedávno stanovenou diagnózu, ale dosud nebyli medikováni.

Protokol

Ve všech pokusech byly subjekty vedeny k tomu, aby se večer před příchodem do laboratoře zdržely užívání kofeinu po večeři, což byla doba ≥12 hodin. Protože by mohla být problémem kofeinová naivita, zkoumali jsme všechna dostupná vlastní hlášení o skutečné době abstinence. Zprávy byly k dispozici u 33 mužů v optimální skupině, 18 mužů v normální skupině, 18 mužů ve vysoce normální skupině a 12 mužů v 1. stadiu. Průměrná doba abstinence byla 17,75 hodiny a jednocestná ANOVA neodhalila žádné skupinové rozdíly (F3,77=0,69, P<0,56). Ačkoli z 1 studie nebyly k dispozici vlastní zprávy,13 subjekty byly každodenními uživateli kofeinu a jejich instrukce byly totožné s instrukcemi z ostatních studií, což naznačuje, že doba abstinence byla přibližně stejná. Kontrolní subjekty13 měly navíc také optimální nebo normální screeningový TK a jejich reakce TK na akutní dávku kofeinu se nelišila od reakcí ostatních optimálních nebo normálních skupin, což naznačuje, že doba abstinence od kofeinu (12 až 18 hodin) se nelišila.

Všechny postupy zahrnovaly nasazení tlakové manžety a následný klid v polosedě po dobu 20 minut, po kterém byly získány základní hodnoty tlaku pomocí monitoru Dinamap Vital Signs (model 1896)314 (W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett a M.F. Wilson, nepublikované údaje, 1999) nebo monitoru Paramed.13 Po podání kofeinu následovalo 45 až 60 minut vstřebávání a měření tlaku po podání kofeinu bylo provedeno podle popisu31314 (W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett a M.F. Wilson, nepublikované údaje, 1999).

Podávání kofeinu

Ve 3 studiích 31314 dobrovolníků konzumovalo neslazený grapefruitový džus smíchaný s 3,3 mg/kg kofeinu (bezvodý, USP; Amend Drug Co) nebo pili samotný grapefruitový džus (placebo). Ve čtvrté studii dobrovolníci užívali kapsli obsahující kofein (250 mg plus laktózu) nebo kapsli s placebem (laktóza) (W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett a M.F. Wilson, nepublikované údaje, 1999). Dávka 3,3 mg/kg vedla k průměrné dávce 260 mg/kg, která byla těsně srovnatelná s fixní dávkou 250 mg. Předchozí analýzy ukázaly, že malé rozdíly tohoto druhu nebo drobné rozdíly v koncentracích v krvi mezi dobrovolníky neměly podstatný vliv na pozorované reakce tlaku.9

Statistická analýza

Charakteristiky rizikových skupin byly porovnány pomocí 1-way ANOVA na následujících proměnných: věk (roky), výška (palce), hmotnost (lb), index tělesné hmotnosti ( hmotnost×703/výška2), uváděný chronický příjem kofeinu (mg/d), screeningový tlak a výchozí tlak před podáním léku. Všimněte si, že výchozí hodnoty krevního tlaku před zahájením léčby jsou celkově nižší než hodnoty krevního tlaku při screeningu. Částečně to přisuzujeme rozdílu v držení těla a částečně jako funkci doby odpočinku.

Vliv kofeinu před a po léčbě byl zkoumán pomocí t testů párových vzorků pro každou skupinu. Výchozí hodnoty tlaku před podáním léku byly zkoumány pomocí MANOVA se stavem hypertenze jako mezisubjektovými faktory a SBP a DBP jako závislými proměnnými. Protože se předlékové hodnoty krevního tlaku ve skupinách významně lišily, byla hlavní analýza mezisubjektových účinků provedena pomocí ANCOVA s hodnotami krevního tlaku po podání kofeinu jako závislými proměnnými a výchozími hodnotami krevního tlaku jako kovariátami. Nakonec jsme použili hierarchickou vícenásobnou regresní analýzu se skóre změn (předkofeinové a pokofeinové hodnoty TK) jako závislými proměnnými a rizikovou skupinou, BMI a věkem jako nezávislými proměnnými.

Výsledky

Kofein zvýšil SBP i DBP (P<0.0001) ve všech skupinách a velikosti účinku byly velké (d≥0,92), s výjimkou SBP a DBP před a po v optimální skupině, které měly střední velikost účinku (d=0,72 a 0,77) (obrázek 1). ANCOVA však odhalila, že k největší odezvě tlaku došlo u mužů s diagnostikovanou hypertenzí, následovala skupina ve stadiu I a skupina s vysokým normálem a poté optimální a normální skupina (SBP, F4,175=5,06, P<0,001; DBP, F4,175=3,02, P<0,02). Muži s diagnostikovanou hypertenzí měli skutečně odezvy SBP a DBP >1,5krát vyšší než optimální skupina, což svědčí o rozdílné citlivosti na kofein u osob s hypertenzí.

Tabulka 1 zobrazuje demografické charakteristiky rizikových skupin. Skupiny měly podobnou výšku a uváděný příjem kofeinu. Muži s diagnostikovanou hypertenzí byli starší a těžší a měli odpovídajícím způsobem vyšší BMI. Screeningové hodnoty DBP se lišily u všech skupin vzestupně od optimální skupiny ke skupině s diagnostikovanou hypertenzí. Screeningové SBP měly podobný průběh s tím rozdílem, že skupiny se stupněm I a diagnostikovanou hypertenzí byly stejné. Během testování se výchozí hodnoty SBP a DBP před podáním léku mezi skupinami lišily, s výjimkou mužů z vysoce normální skupiny a skupiny s hypertenzí ve stadiu I, u nichž byly hodnoty statisticky shodné. Všimněte si, že předlékové výchozí hodnoty TK byly celkově nižší než hodnoty TK při screeningu. Během screeningu subjekty odpočívaly v sedě po dobu 5 minut před měřením tlaku a během něj. Během vlastní studie byla všechna měření provedena po 20 minutách odpočinku, zatímco subjekt byl v pololeže.

Protože věk a BMI mohou ovlivňovat TK nezávisle na jakémkoli vlivu kofeinu, byla reakce skupiny na kofein testována po kontrole těchto faktorů pomocí vícenásobné regresní analýzy. Nejlepším prediktorem reakce SBP byl stav skupiny hypertenze (r=0,24, P<0,001). Podobně byl stav hypertenze nejlepším prediktorem reaktivity DBP (r=0,23, P<0,002). Velikost účinku pro obě měření byla velká (d=0,95). Ostatní jednotlivé proměnné, včetně BMI a věku, nepřinesly významný přírůstek vysvětleného podílu odezvy TK nad rámec samotného stavu hypertenze.

Potenciální klinický význam odezvy TK na kofein byl zkoumán v každé skupině tabelárním zpracováním TK, který dosáhl hypertenzního rozmezí (SBP ≥140 mm Hg, DBP ≥90 mm Hg nebo obojí). Protože žádný optimální ani normální subjekt nedosáhl hypertenzního rozmezí, sloučili jsme je pro účely této konkrétní analýzy do 1 skupiny. Jak ukazuje obrázek 2 a tabulka 2, počet osob s TK v rozmezí hypertenze I. a II. stupně po kofeinu se ve všech rizikových skupinách zvýšil. Tyto hypertenzní reakce jsme zkoumali pomocí vícenásobné regresní analýzy. Hypertenzní stav byl opět jediným nejlepším prediktorem hypertenzní odpovědi na kofein (r=0,64, P<0,0001); věk (r=0,40, P<0,0001) však přispěl k nárůstu vysvětleného podílu hypertenzní odpovědi. Velikost účinku byla střední (d=0,55).

Diskuse

Podle našich znalostí se jedná o první kvantitativní zkoumání tlakových účinků kofeinu napříč rizikovými skupinami hypertenze. Tato studie ukazuje, že kofein ovlivňuje osoby v postupně větší míře v závislosti na jejich klasifikaci tlaku. Dále ukazuje, že čím vyšší je klasifikace rizika, tím pravděpodobnější jsou hodnoty krevního tlaku v hypertenzním rozmezí 45 až 60 minut po konzumaci dietní dávky kofeinu a v klidu.

Ačkoli se tato studie přímo nezabývá otázkami tolerance k tlakovým účinkům kofeinu, výsledky nejsou zcela bez souvislosti. Většina nedávných dlouhodobých studií prokázala nezávislý pozitivní vztah konzumace kofeinu a vyššího krevního tlaku, což naznačuje, že tolerance na kofein není úplná.2 Několik krátkodobých studií rovněž poskytlo důkazy, že tolerance není úplná.17 Navíc tato studie ilustruje konzistentní, velké reakce krevního tlaku na kofein u obvyklých uživatelů, kterým byla podána ranní dávka odpovídající 2 až 3 šálkům kávy po krátké noční abstinenci, tedy abstinenci, která přiměřeně napodobuje typické vzorce užívání. Je zřejmé, že jakýkoli stupeň tolerance u těchto dlouhodobých uživatelů negoval akutní reakce tlaku na kofein.

Předkládaná studie ukazuje, že chronické zvýšení tlaku spojené s vyšším rizikem hypertenze je doprovázeno stále většími reakcemi tlaku na akutní dávky kofeinu. Tato zjištění naznačují, že kofein může mít větší účinky na TK u osob s vyšším rizikem hypertenze. Tabulka 2 ukazuje postupné zvyšování procenta mužů s vysokým normálním tlakem nebo tlakem ve stadiu I a diagnostikovanou hypertenzí po kofeinu napříč rizikovými skupinami.

Přiznáváme, že tato studie má několik omezení. Nejedná se o studii dlouhodobých účinků kofeinu; údaje jsou spíše založeny na vícenásobných měřeních TK provedených 45 až 60 minut po požití kofeinu. Navíc za určitých okolností mohou mít akutní účinky farmakologicky účinné látky opačný směr než dlouhodobé působení. Ve skutečnosti je celá oblast vztahu užívání kofeinu k TK kontroverzní. Ačkoli námi citované důkazy ukazují dlouhodobé tlakové účinky (studie se pohybovaly od 14 do 79 dnů)2 a neúplnou toleranci k účinkům kofeinu,17 epidemiologické důkazy konzistentně nepotvrzují vztah kofeinu k obvyklým následkům vyššího TK, jako je cévní mozková příhoda, infarkt myokardu nebo celková úmrtnost. Jiní badatelé se však vyjádřili k možným příčinám rozporů v těchto studiích, včetně rozdílů v designu výzkumu, nedostatečné kontroly matoucích faktorů, populačních rozdílů a problémů spojených s měřením chronické konzumace kofeinu (viz James17 ).

Další možné omezení naší studie se týká skupiny s diagnostikovanou hypertenzí. Tito muži mohli vykazovat přehnané reakce částečně proto, že jim byla vysazena medikace. Jiný výzkum však ukázal, že akutně podaný kofein zvyšuje krevní tlak v přítomnosti β-blokády a u hypertoniků užívajících diuretika.1819 Je tedy pravděpodobné, že reakce diagnostikovaných hypertoniků by byly podobné s medikací i bez ní.

Zjištění z této studie podporují potřebu dalšího výzkumu týkajícího se přesnosti diagnostiky hypertenze. Například pokyny JNC VI vyzývají pacienty, aby se během 30 minut před měřením tlaku zdrželi kouření nebo požívání kofeinu. Všech 5 skupin v naší studii vykazovalo zvýšení tlaku 45 až 60 minut po požití kofeinu a v klidovém stavu, což naznačuje, že k možným zmatkům v měření může docházet po dobu nejméně dvojnásobku navrhované 30minutové abstinence od kofeinu. Kromě toho je třeba provést další kontrolované studie, které by prověřily, zda se námi pozorované rozdílné akutní účinky napříč skupinami projevují chronicky i při malém zvýšení TK, což by mohlo posunout rozložení rizika kardiovaskulárních onemocnění směrem nahoru. Bylo vypočteno, že snížení tlaku o 2 až 3 mm Hg u osob s vysokým normálním tlakem by mělo vést k 25% až 50% snížení výskytu hypertenze.202122

Shrnem lze říci, že současná zjištění ukazují postupně větší reakce tlaku na kofein u osob se zvyšujícím se rizikem hypertenze. Budoucí výzkum by se měl zaměřit na osoby se zvýšeným TK a na léčené i neléčené hypertoniky. Vzhledem k tomu, že v pozdějším věku se rozdíl v krevním tlaku mezi pohlavími zmenšuje, měly by být v souvislosti s užíváním kofeinu v potravě upřednostňovány také ženy po menopauze.

Poznámky

.