Abstrakt
Kosti poskytují výživné mikroprostředí pro řadu buněčných typů, které koordinují důležité fyziologické funkce skeletu, jako je energetický metabolismus, minerální homeostáza, osteogeneze a hematopoéza. Endotelové buňky tvoří složitou síť krevních cév, která organizuje a udržuje různá mikroprostředí v kosti. Nedávná identifikace heterogenity v kostní vaskulatuře podporuje existenci více cévních nik v kompartmentu kostní dřeně. Jedinečná kombinace buněk a faktorů definujících konkrétní mikroprostředí dodává regulační signály, které zprostředkovávají specifickou funkci. Tento přehled pojednává o nejnovějším vývoji v našem chápání cévních nik v kosti, které hrají rozhodující roli v regulaci chování multipotentních hematopoetických a mezenchymálních kmenových buněk během vývoje a homeostázy.
1. Úvod
Nedávný pokrok v cévní biologii zvýšil naše chápání a znalosti cév a jejich vlastností během různých fyziologických a patologických stavů. Krevní cévy fungují nejen jako transportní kanálový systém, ale hrají také důležitou roli ve vývoji orgánů, morfogenezi tkání, zánětu, tvorbě bariér a hojení ran . Aktivní zapojení cév do patogeneze řady onemocnění navíc naznačuje zásadní potřebu porozumět těmto všestranným transportním sítím v těle . Krevní cévy tvoří nedílnou součást kosterního systému a hrají mnohostrannou roli při udržování homeostázy kostí. Význam krevních cév v kosti byl původně rozpoznán chirurgy při opravě a hojení kostních zlomenin . Zásadní role, kterou kostní cévy hrají během vývoje skeletu a reparace zlomenin, je předmětem intenzivního výzkumu. Dále je stále třeba pochopit specifický podíl buněk na pleiotropních funkcích kosti, jako je regulace metabolismu celého těla , mozkových funkcí a minerální homeostázy.
Uvádí se, že krevní cévy v kosti poskytují výživné mikroprostředí pro hematopoetické kmenové buňky (HSC) a mezenchymální kmenové buňky (MSC) . Různá mikroprostředí v kosti je stále třeba dobře charakterizovat, abychom pochopili jejich funkci během vývoje, růstu a nemoci. Nedávné technické pokroky v zobrazování kostí podstatně zlepšily naše základní znalosti o kosterních cévách. Cílem tohoto přehledu je poskytnout přehled nejnovějšího vývoje a současného chápání kostního cévního systému a jeho mikroprostředí.
2. Struktura a charakterizace krevních cév v kosterním systému
2.1. Struktura a charakterizace krevních cév v kosterním systému
2. Krevní oběh v kostře
Kosti mají rozsáhlou síť krevních cév (obr. 1), které spotřebovávají téměř 10-15 % klidového srdečního výdeje . Prostorové uspořádání cév umožňuje účinný a optimální přísun kyslíku a živin do různých míst v prostoru kostní dřeně. Bez ohledu na typ kosti pochází hlavní krevní zásobení kostí z tepen vstupujících do kortikální oblasti, které se spojují s dřeňovými sinusoidami, aby nakonec kost opustily žilami . Tvar a typ kostry však může případně ovlivnit uspořádání kapilární sítě existující mezi tepnami a žilami. Typické dlouhé kosti, jako je stehenní kost a holenní kost, jsou zásobovány několika tepnami a arteriemi, které jsou klasifikovány na základě oblasti jejich krevního zásobení. Centrální tepna, nazývaná také živná tepna, vstupuje do kosti skrze rozvětvení a větví se na řadu menších tepen a arteriol, které zásobují maximum oblastí dospělé kosti. Udržuje vysoký krevní tlak, aby dosáhla vzdálených míst, obvykle končí do kapilár přítomných v metafýze a endostu. Existuje centrální velká žíla, která přijímá krev z kapilár přítomných v různých oblastech a odvádí odkysličenou krev a odpadní živiny z kosti . Periostální tepny zásobují vnější povrch kosti a jsou spojeny s Haversovými tepnami přítomnými v kortikální oblasti prostřednictvím Volkmannových tepen. Haversovy tepny probíhají paralelně s podélnou osou dlouhé kosti v kůře, zatímco kratší Volkmannovy tepny probíhají kolmo na osu dlouhé kosti . Haversovy tepny se nakonec sbíhají do metafyzárních kapilár a přivádějí krev do dřeňové oblasti. Naproti tomu krevní zásobení z epifyzárních tepen nemá cestu, kterou by se dostalo do dřeňové oblasti dlouhých kostí, čímž se zachovává oddělený krevní oběh v oblasti epifýz. Epifyzární tepny vstupují do kosti z husté sítě periartikulárních cévních pletení přítomných v blízkosti konců dlouhých kostí. Žíly odvádějící krev z epifýzy jsou ve srovnání s žílami přítomnými v dřeňové oblasti relativně menší (obrázek 1).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
2.2. Cévy v kůře. Heterogenita krevních cév
Divergence v arteriálním krevním zásobení předpokládá existenci více podtypů žil a kapilár v kosti. Diverzita v rámci těchto cév však nebyla donedávna dobře zhodnocena. Fenestrované nebo sinusoidální kapiláry tvoří většinu krevních cév v cévním systému skeletu. Jedná se o vysoce rozvětvené sítě cév přítomné v dutině kostní dřeně. Sinusoidální endotelové buňky exprimují receptor pro vaskulární endoteliální růstový faktor-3 (VEGFR3), zatímco endotel kostních arterií je pro Vegfr3 negativní. Cévní struktury v kosti lze vymezit jako laminin+/lowSca-1-/low sinusoidy, Sca-1+laminin+ endostální cévy a Sca-1+laminin+ centrální tepny . Zkoumání cév během postnatálního vývoje vedlo k identifikaci nového podtypu cév nazývaného typ H přítomného v aktivně rostoucích oblastech kosti. Jsou pojmenovány jako typ H, protože exprimují vysoké hladiny cévních markerů, endomucinu (Emcn) a CD31 (Pecam1) ve srovnání se sinusoidálními cévami, které exprimují nízké hladiny těchto markerů, čímž jsou označovány jako typ L .
V aktivně rostoucí kosti jsou cévy typu H přítomny v oblastech metafýzy a endostu, zatímco cévy typu L převažují v celé dřeňové oblasti. Kapiláry typu H jsou lineárně strukturované, sloupcovitě uspořádané krevní cévy ve srovnání s rozvětvenou sítí kapilár typu L. Přední fronty cév typu H, které zprostředkovávají angiogenezi v kosti, obsahují vypouklé lumenizované struktury . Funkční význam těchto jedinečných struktur v cévní frontě však zůstává neznámý. Tepny a arterioly exprimují efrin B2 (Efnb2) a jsou negativní pro expresi Emcn. Předpokládá se, že subpopulace endotelových buněk v rámci endotelu typu H, které exprimují Efnb2 i Emcn, vytváří arteriolární cévy (Efnb2+, Emcn-). Tato subfrakce cév typu H vykazuje expresi dalších arteriálních markerů, jako je Sox17 a neuropilin-1 . Arterie jsou pevně obaleny mezenchymálními buňkami α-hladkého svalového aktinu+ (αSMA+), zatímco menší arterioly mají perivaskulární buňky αSMA- a destičkový růstový faktor receptor beta+ (PDGFRβ+). Více typů kostních mezenchymálních buněk a jejich spojení s podtypy cév je diskutováno dále v tomto přehledu. Kostní vaskulatura je tedy heterogenní, jedinečná a vyžaduje důkladné zkoumání, aby bylo možné pochopit tkáňově specifické cévní modifikace a specializované funkce.
3. Krevní průtok a okysličování v kosti
Prostorové uspořádání krevních cév je v každé tkáni složité a jedinečné, aby zajišťovalo správné zásobování celé tkáně nebo orgánu kyslíkem a živinami. Uspořádání odlišných podtypů krevních cév v dlouhých kostech naznačuje zvláštní vzorec krevního toku. Rychlost proudění krve je vyšší v cévách typu H ve srovnání s cévami typu L. Když krev proudí z kapilár typu H dolů, rychlost krve klesá s každou cévní větví v metafýze, aby dosáhla charakteristické nízké rychlosti pro kapiláry typu L v diafýze. Časté větvení a spojování cévních sítí v diafýze udržuje nízkou rychlost krve v diafyzárních kapilárách .
3.1. Stav kyslíku v kostním cévním mikroprostředí
Specifický vzorec průtoku krve v kosti se shoduje se stavem kyslíku v kostním mikroprostředí. Měření lokální tenze kyslíku (pO2) u živých myší ukázalo, že pO2 je vyšší v endostální oblasti kosti než v hlubších sinusoidálních oblastech. Endostální oblasti jsou vaskularizovány kapilárami a arteriolami typu H ve srovnání s cévami typu L v sinusoidálních oblastech . Bylo také prokázáno, že nízká cévní propustnost arterií a cév typu H udržuje v mikroprostředí nízký obsah reaktivních forem kyslíku (ROS) ve srovnání s fenestrovanými, vysoce propustnými sinusoidami . Analýza HSCs u myší perfundovaných Hoechstem ukázala, že lokalizace dlouhodobých HSCs (LT-HSCs) je omezena na nejméně perfundované oblasti v BM . Mikroprostředí s nízkým obsahem kyslíku nebo hypoxické prostředí podporuje udržení HSCs a chrání je před poškozením způsobeným kyslíkovým stresem . Stabilizace hypoxií indukovatelného faktoru (HIF) závislá na hypoxii je nezbytná pro kanonickou signální dráhu zprostředkovanou HIF, která hraje rozdílné role v krevních cévách , mezenchymálních buňkách a hematopoetických buňkách v mikroprostředí BM.
Hypoxií a HIF-1α zprostředkovaná regulace růstu a přežití chondrocytů je nezbytná pro chondrogenezi a vývoj růstové ploténky . Důležitým následným cílem HIF-1α je VEGF, základní faktor nezbytný pro tvorbu cév za fyziologických i patologických podmínek . VEGF hraje pleiotropní roli v regulaci několika procesů během vývoje, růstu a reparace kosti . Genetické studie na chondrocytech ilustrovaly zásadní funkce jejich VEGF v angiogenezi a tvorbě kosti kromě regulace chondrogeneze . Regulace HIF zprostředkovaná hypoxií tedy řídí hladiny VEGF, aby se propojil růst cév a osteogeneze v kosti . Stabilizace HIF u osteoprogenitorů vede k rozšíření niky HSC a podpoře produkce erytropoetinu v kosti . HSC také využívají signalizaci HIF k přesné regulaci svého buněčného cyklu a stavu klidu v BM .
Genetické a farmakologické manipulace s průtokem krve u vyvíjejících se ryb zebřiček ovlivnily signalizaci syntázy oxidu dusnatého v primitivních HSC, což vedlo k defektnímu vývoji HSC . Průtok krve je také důležitým hráčem při mobilizaci hematopoetických buněk z kostí do různých orgánů a tkání. U myší podporují sinusoidální cévy s vysokou propustností migraci a diferenciaci HSPC . Klesající počet cév typu H a arteriol s věkem v kostech vede ke snížení perfuze kosterní krve a funkce HSC . Manipulace s průtokem krve v kosti navíc vede k defektní angiogenezi a tvorbě kosti , což naznačuje, že průtok krve je potenciální příčinou úbytku kostní hmoty souvisejícího s věkem. Tyto přesvědčivé důkazy svědčí o významu průtoku krve při udržování homeostázy skeletu tím, že reguluje tvorbu kosti a krvetvorbu.
3.2. Průtok krve v kostech a jejich krevní oběh Klinický význam krevního průtoku ve skeletu
Přes rozdíly ve struktuře kostí jsou studie z modelů hlodavců přínosné pro vývoj terapeutických strategií zaměřených na lidská kostní onemocnění. Základní poznatky o cévách a průtoku krve v kosterním systému jsou odvozeny především z nálezů na modelech hlodavců. Hlodavci vykazují s věkem související úbytek kostní hmoty podobně jako lidé. Pozoruhodné je, že identifikace úbytku kostních arteriálních kapilár s věkem u myší odpovídá s věkem spojenému poklesu femorálního arteriálního průtoku krve u lidí . Nedávné prokázání poklesu cév typu H u stárnoucích a osteoporotických lidských jedinců zdůrazňuje význam zkoumání kosterních cév u hlodavců.
Stále více klinických důkazů poukazuje na význam krevního průtoku při udržování homeostázy kosterního systému. Snížené prokrvení bylo naměřeno v kostech starších žen s osteoporotickými stavy . Zhoršené prokrvení kostí způsobuje odumírání kostních buněk vedoucí k rozvoji stavu osteonekrózy . Srovnávací studie u pacientů s jednostranným arteriálním okluzivním onemocněním prokázala škodlivý vliv defektního prokrvení na mineralizaci kostí . Defekty v průtoku krve v subchondrální oblasti byly identifikovány jako potenciální mechanismus při vzniku osteoartrózy . Systémová onemocnění, jako je diabetes , chronické obstrukční plicní poruchy a hypertenze, která zhoršují cévní perfuzi, jsou spojena s kostními defekty. Kromě toho je krevní zásobení rozhodující pro iniciaci tvorby kalusu při hojení a reparaci zlomenin . Defektní tvorba cév je pozorována v místech zlomenin, které vykazují opožděné procesy hojení a regenerace . Se změnami v prokrvení kosti jsou spojeny také stavy osteopenie vyvolané používáním, jako je odpočinek na lůžku a odlehčení zadní končetiny . Navzdory klinickým údajům, které podporují experimentální zjištění, je zapotřebí dalšího výzkumu k pochopení molekulárních mechanismů podílejících se na vzniku těchto klinických stavů.
4. Cévní mikroprostředí pro mezenchymální buňky
4.1. Cévní mikroprostředí pro mezenchymální buňky Typy mezenchymálních kmenových a progenitorových buněk tvořících stromální buňky kostní dřeně
Buňky mezenchymální linie tvořící většinu populace stromálních buněk kostní dřeně tvoří důležitou součást mikroprostředí kostní dřeně. Multipotentní mezenchymální kmenové a progenitorové buňky (MSPC) mohou vytvářet různé typy mezenchymálních stromálních buněk kostní dřeně včetně osteoblastů, chondrocytů, adipocytů a retikulárních buněk. Pochopení hierarchických vztahů stromálních buněk BM je stále předmětem intenzivního výzkumu. Ačkoli se předpokládá perivaskulární původ MSPC v různých orgánech , ve vyvíjející se kostní dřeni byly identifikovány odlišné vlny stromálních buněk . Techniky genetického sledování linií poskytly významné poznatky pro pochopení heterogenity spojené s mezenchymálními buňkami BM. Nestin-GFP+ buňky obalují endotelové buňky (ECs), které tvoří tepny a kapiláry typu H . Byly identifikovány perivaskulární Nestin-GFP+ buňky označující časné MSPC, které mohou vytvářet stroma kostní dřeně a buňky kostní linie . Podobně osterix+ neonatální mezenchymální buňky mají potenciál generovat buňky kostní linie, chondrocyty, adipocyty a stroma BM. Naproti tomu osterix+ embryonální a dospělé mezenchymální buňky vykazují omezený potenciál . Pozoruhodné je, že jak osterix+ , tak Nestin-GFP+ buňky jsou přítomny v blízkosti kapilár typu H a chybí v okolí perisinusoidálních kapilár typu L . Bylo navrženo, že perisinusoidální stromální buňky exprimující leptinový receptor (LepR) přispívají k buňkám kostní linie, pokud jsou označeny v rané fázi vývoje . Pozoruhodné je, že exprese LepR v dospělých mezenchymálních buňkách podporuje jejich adipogenní potenciál inhibující osteogenní osud buněk . LepR+ buňky přispívají k buňkám exprimujícím chemokinový ligand 12 s motivem C-X-C (Cxcl12) v kostní dřeni . Cxcl12 exprimující Nestin-negativní mezenchymální buňky poskytují HSC podpůrné mikroprostředí . Proto bude zajímavé použít indukovatelný (-CreER) systém k pochopení stadiálně specifického příspěvku LepR+ buněk ve stromatu BM.
Na rozdíl od perivaskulárních MSPC byly identifikovány i buňky neperivaskulárního původu, které přispívají k tvorbě buněk kostní linie a stromatu BM. Sledování linie buněk chondrogenního původu pomocí systému Col2-CreER prokázalo jejich potenciál tvořit buňky kostní linie a retikulární stromální buňky s vysokým obsahem Cxcl12 . Podobně lineage tracing pomocí jiných chondrogenních systémů, jako jsou Sox9- a Aggrecan-CreER, rovněž potvrdil potenciál buněk vytvářet buňky mnoha mezenchymálních linií. Identifikace Gremlin1 jako markeru pro buňky s osteochondroretikulárním potenciálem naznačuje možnou existenci odlišných progenitorových podtypů v rámci fondu MSPC. Klonálně expandující Gremlin1+ buňky byly identifikovány v oblasti růstové ploténky a metafýzy a postrádají adipocytární diferenciační potenciál . Tyto studie ukazují existenci heterogenity MSPC a potřebu porozumět podtypům v rámci populace, aby bylo možné určit jejich hierarchický vztah.
4.2. Vymezení podtypů v populaci MSPC. Lokalizace mezenchymálních stromálních buněk v cévní nice
Lokalizace MSPC naznačuje, že více oblastí v mikroprostředí kostní dřeně může podporovat MSPC a poskytovat jim niku. Col2+, Sox9+ a Aggrecan+ buňky se nacházejí na růstové ploténce, což je avaskulární oblast . Gremlin1+ buňky jsou přítomny v oblasti růstové ploténky i metafýzy . Nestin-GFP+ buňky se nacházejí v okolí tepen a v metafýze . PDGFRβ+ mezenchymální buňky vykazují podobné rozložení jako Nestin-GFP+ buňky . Většina osterix+ buněk se nachází kolem cév typu H v metafýze . LepR+ a Cxcl12+ buňky jsou z velké části lokalizovány kolem cév typu L (perisinusoidální) . Chondrocyty jsou přítomny v avaskulární zóně, typicky v oblasti růstové ploténky nebo epifýzy kostí . Osteogenní progenitory jsou specificky lokalizovány kolem cév typu H v oblasti metafýzy a endostu . Tukové buňky nebo adipocyty jsou přednostně přítomny v perisinusoidálním prostoru diafýzy . Retikulární buňky jsou rovněž lokalizovány kolem cév typu L v perisinusoidální oblasti . Cévní hladké svalové buňky jsou αSMA+ periarteriální buňky, které těsně obalují tepny v mikroprostředí kostní dřeně . Subpopulace heterogenních mezenchymálních stromálních buněk BM se tedy přednostně lokalizují kolem specifických podtypů cév, což naznačuje existenci specializovaných cévních mikroprostředí (obrázek 2).
Důkazy naznačují ústřední roli, kterou hrají cévy v podpoře místního mikroprostředí. Vysoká exprese proosteogenních faktorů v cévách typu H vytváří mikroprostředí potřebné pro osteoprogenitory. Podpora kapilár typu H v kosti vede ke zlepšení počtu osteoprogenitorů . Podobně se růstový faktor B odvozený od destiček (PDGF-B) uvolňovaný endotelem váže na receptor PDGF přítomný na mezenchymálních buňkách a aktivuje signální dráhy zprostředkované růstem . Nadměrná exprese PDGF-B v kostním endotelu vede ke zvýšení počtu PDGFRβ+ perivaskulárních mezenchymálních buněk v kostní dřeni . Mezenchymální buňky také uvolňují angiogenní faktory, jako jsou VEGF, angiopoetin, FGF a BMP, a udržují tak vzájemný vztah při regulaci specifického mikroprostředí kostní dřeně.
5 . Krevní cévy v mikroprostředí krvetvorných kmenových buněk
5.1. Kostní endotelové buňky v udržování HSC
Byla prokázána silná vzájemná závislost EC a HSC během primitivní i definitivní krvetvorby . Význam cév BM byl zpočátku oceňován pouze při trombopoéze, mobilizaci kmenových buněk a homingu . Identifikace výskytu dlouhodobých (LT) HSC v blízkosti cév vyvolala obrovský zájem o pochopení cévní niky kostní dřeně . Bylo zjištěno, že kultivované EC z nehematopoetických orgánů, jako je srdce a játra, udržují HSCs in vitro, zatímco EC z ledvin tento potenciál postrádaly . Později identifikace tkáňově specifických molekulárních signálů v ECs naznačila jedinečný potenciál endotelu kostní dřeně v hluboké podpoře HSCs a krvetvorby ve srovnání s ECs z jiných orgánů.
Endoteliálně specifická delece glykoproteinu 130 (gp130), podjednotky receptorů, které vážou chemokinovou rodinu IL-6, vedla k hypocelulární dřeni a snížení počtu HSC . Regenerace sinusoidálních EC po ozáření byla silně ovlivněna po inhibici signalizace VEGFR2 pomocí blokující protilátky . Bylo navrženo, že E-selektin je exprimován výhradně v endotelu kostní dřeně a delece tohoto genu zvyšuje klid HSC a odolnost vůči ozáření . Kromě přímého kontaktu s buňkami bylo ilustrováno, že EC uvolňují rozpustné faktory nazývané angiokrinní faktory, které regulují mikroprostředí HSC . Cxcl12 a faktor kmenových buněk (Scf) jsou důležité a široce zkoumané angiokrinní faktory EC BM, které se podílejí na regulaci homeostázy HSC. Endoteliálně specifická delece Scf vedla ke snížení počtu HSC se sníženým repopulačním potenciálem po transplantaci BM . V podobné studii vedla delece Cxcl12 v EC k depleci HSC a jejich dlouhodobé repopulační aktivitě . V nedávné studii vedla aktivace signalizace Notch v EC k expanzi buněčných i angiokrinních složek mikroprostředí HSC. Endoteliální signalizace Notch podpořila tvorbu nových kapilár typu H, malých arteriol, perivaskulárních mezenchymálních buněk PDGFRβ+ a buněčných hladin Scf .
5.2 . Arteriolární mikroprostředí pro dlouhodobé HSC
Bylo prokázáno, že arteriolární mikroprostředí sestávající z arteriálních EC a okolních NG2+ mezenchymálních buněk udržuje HSC v klidovém stavu . Podobně bylo prokázáno, že sinusoidální cévy a okolní LepR+ mezenchymální buňky rovněž poskytují mikroprostředí pro udržení populace HSC . V jiné studii bylo prokázáno, že α-katulin GFP+ c-Kit+ HSC jsou lokalizovány v centrální oblasti dřeně tvořené sinusoidálním mikroprostředím tvořeným sinusoidálními cévami a LepR+ mezenchymálními buňkami. Navrhuje také jediné perisinusoidální mikroprostředí pro klidové i dělící se HSC . Bylo prokázáno, že arteriální cévy, které mají menší propustnost, udržují HSC v nízkém ROS ve srovnání s vysoce propustnými sinusoidami, které se podílejí na přenosu a navádění buněk . Endoteliální Notch signalizace zprostředkovaná zesílením arteriálních cév vede k expanzi HSC nik, které vedou ke zvýšení počtu HSC a jejich funkce u mladých myší . Nedávno byla identifikována exprese Hoxb5 v BM, která vymezuje populaci LT-HSCs. Prostorová lokalizace Hoxb5+ HSCs ukazuje, že jsou přímo navázány na VE-cadherin+ ECs, což naznačuje jejich úzké spojení s krevními cévami v mikroprostředí BM . Studie neuvádí další podrobnosti týkající se cévního mikroprostředí v blízkosti Hoxb5+ HSCs. Bude zajímavé pochopit lokalizaci Hoxb5+ HSCs v kontextu více cévních kompartmentů přítomných v mikroprostředí BM.
6. Závěrečné poznámky
Přes vzrůstající zájem o kostní cévy a přes to, že manipulace s cévami může regulovat mikroprostředí BM, jsou naše znalosti o heterogenních cévních nikách a endoteliálních regulačních faktorech omezené, aby bylo možné získat vhled do cévní organizace mikroprostředí BM. Tabulka 1 shrnuje důležité faktory studované v kostních endotelových buňkách a jejich specifické funkce. Je stále zřejmější, že kostní vaskulatura je vysoce komplexní, heterogenně složená z různých typů cév a obdařená specializovanými funkcemi, které řídí tvorbu kosti, krvetvorbu a regeneraci kosti. EC tvořící tyto heterogenní cévy spolu s uvolňovanými angiokrinními faktory a podpůrnými okolními typy buněk přispívají k tvorbě mnohočetného mikroprostředí v kostní dřeni. Kromě toho lokální stav kyslíku vytvářený organizací kapilár a mikrocirkulace reguluje chování a funkce mikroprostředí. Zapojení více faktorů a buněčných typů naznačuje existenci disciplinovaných regulačních mechanismů pro kontrolu integrity místních nik. Rozbor buněčných a molekulárních složek těchto lokálních mikroprostředí zlepší naše chápání klinicky významných HSC a MSC v kosti.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Kostní hmota je vážně ovlivněna při fyziologických změnách, jako je stárnutí, a při systémových onemocněních, jako je diabetes a hypotyreóza . Mikroprostředí BM se mění v souladu s těmito fyziologickými a patologickými stavy v organismu. Tyto změny možná zahrnují zesílení nebo snížení specifického mikroprostředí v kompartmentu kostní dřeně, aby se kompenzovaly změny ve fyziologii celého těla. Například fyziologické změny související s věkem vedou ke ztrátě kostní hmoty a jsou spojeny se ztrátou cév typu H, které poskytují podpůrné mikroprostředí pro osteoprogenitory . Podobně byly pozorovány změny mikroprostředí BM při rakovině a metastázování . Tyto důkazy silně argumentují, že dynamická povaha mikroprostředí kostní dřeně prochází modifikacemi na základě lokálních a systémových požadavků a funkcí.
ECs hrající ústřední roli ve výstavbě a orchestraci různých mikroprostředí v BM by mohly potenciálně sloužit jako vynikající cíl pro manipulaci se specifickými nikami v kosti. Reaktivace cév typu H u stárnoucích myší by mohla podpořit neo-osteogenezi, což by vedlo k tvorbě nové kosti a zvýšení kostní hmoty . Navzdory potenciálním terapeutickým aplikacím omezené znalosti kostního cévního systému vážně ovlivňují naše chápání organizace a lokalizace mikroprostředí v kosti. Charakterizace heterogenních cév a faktorů odvozených od endotelu a další poznatky o buněčných a molekulárních složkách mikroprostředí jsou zásadní pro odhalení interakce a úlohy cév při regulaci architektury kostní dřeně za různých fyziologických a patologických stavů.
Konflikty zájmů
Autor prohlašuje, že v souvislosti s publikací tohoto článku nedošlo ke střetu zájmů.
Poděkování
Financování poskytly Wellcome Trust, Royal Society a Medical Research Council, UK.