Tufted angiom (Nakagawův angioblastom, progresivní kapilární hemangiom)

Tabulka I.

Léčebná terapie	Chirurgická terapie	Fyzikální metody
Aspirin, dipyridamol nebo tiklodipin – pro symptomy a prevenci, koagulopatie/KMP
Systémové kortikosteroidy-úspěšné u méně než 10 % nádorů (ke skutečnému zmenšení objemu nádoru)	Chirurgická léčba excize	Embolizace-někdy v kombinaci s chirurgickým zákrokem
Vincristin		Pulzní barvicí laser
Interferon alfa-2a-po dosažení věku 1 roku, menší riziko spastické diplegie		Argonový laser
Topické nebo injekční steroidy-jen pro symptomy		Radioterapie-pokud riziko převažuje nad přínosem
Rapamycin (sirolimus), jiná antiangiogenní, nebo chemoterapie		Kryoterapie-obvykle není účinná

Optimální terapeutický přístup k tomuto onemocnění

Vzhledem k vzácnosti TA jsou důkazy, na nichž lze založit léčbu, nedostatečné a většinou mají anekdotický charakter. Často se stává, že nejlepší intervencí pro pacienta není žádná intervence, ale léčba je zcela závislá na klinické situaci. Při volbě terapeutického přístupu je třeba vzít v úvahu lokalizaci, rychlost růstu a stav koagulačních studií.

1. TA bez trombocytopenie nebo koagulopatie

U menších nádorů, pokud nezasahují do životně důležitých struktur, nemají funkční problémy a nemají systémové komplikace, může být vhodný konzervativní přístup. Pozorné vyčkávání umožní lékaři zjistit, zda TA spontánně regreduje sám od sebe, což bylo v některých případech zaznamenáno.

Pokud se zdá, že je indikována agresivnější léčba, může být nutná systémová, chirurgická nebo jiná fyzikální léčba. To by bylo analogické situaci, kdy IH vyžaduje agresivní léčbu, protože způsobuje oční komplikace, komplikace dýchacích cest nebo znetvoření kosmeticky citlivé oblasti, jako je centrální část obličeje.

U lokalizovaných lézí se doporučuje včasná excize, aby se předešlo expanzi léze a nutnosti budoucí systémové léčby přípravky, které vykazují různou účinnost a nemají příznivý profil vedlejších účinků. Bohužel recidivy nejsou po excizi neobvyklé.

V jednotlivých případech se zkoušela kryoterapie, elektrokauterizace a radioterapie, avšak s malým úspěchem a vysokou mírou recidiv. V případě agresivního růstu nebo KMP může být někdy účinná embolizace TA, zejména buď předoperačně, nebo pokud je léze symptomatická, avšak nepodléhá chirurgické resekci.

Pulzní barvicí laser byl použit s různými výsledky a s největší pravděpodobností je účinnější u malé povrchové TA. V jednom popsaném případě sedmiletého chlapce s TA , pět ošetření pulzním barvivovým laserem o vlnové délce 585 nm, při použití bodu o velikosti 7 mm, šířce pulzu 0,45 mikrosekundy a fluenci zvyšující se od 6,5 do 8 joulů/cm2 vedlo ke znatelnému zesvětlení léze, snížení bolesti a žádné recidivě po dobu dvou let. Při těchto nastaveních však došlo k určitému atrofickému zjizvení.

Jeden článek zmiňuje úspěšné zesvětlení a vyřešení TA u dospělého člověka po léčbě argonovým laserem s laditelným barvivem po neúspěchu s pulzním barvivovým laserem; jiný článek podrobně popisuje dobrou odezvu na intenzivní pulzní světlo. Jiné zprávy popisují léze léčené pulzním barvicím laserem bez úspěchu, pravděpodobně v důsledku hlubšího postižení, které nebylo přístupné laserové terapii.

Účinný je také apirin, obvykle v dávkách 5 až 10 mg/kg/den, který může u KHE zmenšit bolest a v některých případech i otok měkkých tkání, a to i při absenci laboratorního průkazu koagulopatie (obr. 10). Může také pomoci zabránit zachycení krevních destiček a KMP.

Obrázek 10.

Je třeba vzít v úvahu nežádoucí vedlejší účinky, jako je krvácení, gastritida a vzácné anafylaktické reakce. U pediatrických pacientů představuje riziko také Reyeův syndrom. Tento syndrom, zahrnující mitochondriální dysfunkci, vede ve 30-40 % případů k selhání jater, encefalopatii a smrti.

Obvykle byl hlášen při užívání vyšších dávek (mnohem vyšších než 5-10 mg/kg/den) aspirinu v souvislosti s chřipkou nebo varicelou. Proto by děti využívající chronickou léčbu aspirinem měly být před zahájením léčby očkovány proti varicelle, každoročně by měly být očkovány proti chřipce a během onemocnění podobného chřipce by měly být pečlivě sledovány.

Pokud jsou tato opatření přijata, domníváme se, že riziko Reyeovy choroby je v tomto případě pro většinu pacientů vyváženo přínosem; prospektivní studie hodnotící rizika a přínosy aspirinu při léčbě KHE nebo jiných cévních malformací však nebyly provedeny v dostatečně velkém měřítku, aby mohly tuto otázku definitivně zodpovědět.

Zprávy o účinnosti podobných protidestičkových látek, jako je tiklodipin (10mg/kg/den), naznačují, že tyto odpovědi pravděpodobně souvisejí spíše se zlepšením lokálního zachycení destiček než se skutečným zmenšením velikosti léze. Více zpráv zřejmě naznačuje, že někdy lze KMP u KHE odvrátit nebo dokonce zvrátit pomocí samotných protidestičkových látek. Dipyridamol (1,5 mg/kg/den) se v některých sériích rovněž ukázal jako účinný při zvyšování hladiny krevních destiček při KMP.

Systémové kortikosteroidy byly s určitým úspěchem použity jako léčba TA. Stejně jako u IH se používané dávky pohybují v rozmezí od 2 do 5 mg/kg/den v počáteční fázi léčby. Tento léčebný přístup se zdá být úspěšnější při koagulopatii a/nebo zachycení trombocytů a při KMP než při léčbě TA bez koagulopatie. K trvalému zmenšení velikosti nádoru dochází při použití steroidů u méně než 10 % lézí.

Vincristin byl rovněž hlášen na úrovni kazuistik jako léčba TA. Byl použit jako monoterapie nebo v kombinaci se steroidy u život ohrožující KMP. Lze jej také použít v kombinaci s excizí k prevenci recidivy a zmenšení zbývající nádorové zátěže. Typické dávkování je 0,25 mg/kg/týden po dobu mnoha týdnů v závislosti na odpovědi. Pro podávání vinkristinu je obvykle nutný žilní přístup.

Pokud je ke zmenšení nádoru nutný systémový přípravek, pak je vinkristin pravděpodobně lepší volbou než IFN-alfa-2a u dětí mladších než 1 rok z důvodu níže diskutované problematiky spastické diplegie.

Interferon alfa-2a (IFN-alfa-2a) v dávce 1 milion mezinárodních jednotek/m2 u dětí a 1-3 miliony mezinárodních jednotek (MU) subkutánně u dospělých, třikrát týdně, byl často popisován jako lék první volby pro systémovou léčbu, pokud léze nepodléhají lokální excizi. Přesný mechanismus působení tohoto léku není znám, ale zdá se, že má antiangiogenní vlastnosti, které inhibují proliferaci endoteliálních buněk.

Zdá se, že interferon v některých případech proliferaci zastavuje a v jiných zprávách dokonce vedl ke zmenšení nádoru, ale existuje také mnoho kazuistik popisujících TA nereagující na tuto léčbu. Spastická diplegie a motorické poruchy jsou hlavním rizikem léčby interferonem u dětí mladších jednoho roku.

V jedné metaanalýze se u 27 ze 441 dětí léčených interferonem alfa objevily neuromotorické komplikace. Všechny tyto děti byly mladší než 1 rok. Ačkoli se drobné motorické poruchy po ukončení léčby obvykle upraví, spastická diplegie se často neupraví. Proto by se v této věkové skupině (<1 rok věku) mělo o interferonu uvažovat pouze tehdy, pokud se má za to, že riziko způsobené nádorem převažuje nad rizikem motorických poruch/spastické diplegie.

Pokud se využívá, je během léčby interferonem nezbytné základní neurologické hodnocení a sériová vyšetření. Vedlejší účinky léčby interferonem mohou být u starších pacientů nepříjemné. Dospělí často uvádějí příznaky podobné chřipce, bolesti hlavy, bolesti břicha, únavu, nevolnost a slabost. Zdá se, že odpověď na interferon nekoreluje s markery cévní proliferace, jako je hladina základního fibroblastového růstového faktoru v moči.

Dávkování, profily nežádoucích účinků a praktické aspekty využití systémových kortikosteroidů, vinkristinu, interferonu alfa-2a a dalších systémových látek jsou podrobněji probrány v kapitole CDS Dermatologie věnované KHE, protože jsou v tomto prostředí častěji nezbytné. Zásady léčby velmi rozsáhlé rozsáhlé TA (nebo TA s KMP) jsou stejné jako u rozsáhlé rozsáhlé KHE (nebo KHE s KMP).

2. TA bez trombocytopenie, ale s chronickou koagulopatií nízkého stupně

Jak bylo uvedeno výše, TA může mít často spíše typ koagulace nízkého stupně uvnitř léze než plnohodnotnou KMP. Domníváme se, že to může přispívat k přidruženým symptomům a dokonce ke zvětšení léze. Teoreticky může remodelace spojená s touto koagulopatií dokonce přispívat k angiogenezi a šíření léze. Vodítkem k tomu jsou zvýšené D-dimery a snížený fibrinogen s nízkými normálními nebo mírně sníženými trombocyty.

Pokud se TA objeví v této situaci, aspirin může často pomoci zvrátit koagulopatii a normalizovat koagulační laboratorní vyšetření a snížit symptomy a velikost nebo pevnost léze. Toho lze dosáhnout chronickým podáváním aspirinu v dávce 5-10 mg/kg/den.

Ačkoli Reyův syndrom představuje u mladších dětí problém (zejména v souvislosti s chřipkou nebo varicellou), jeho vzácnost a pokles výskytu varicelly v důsledku očkování nás utvrdily v tom, že přínos často převažuje nad rizikem při dlouhodobé léčbě aspirinem v souvislosti s cévními malformacemi. Tento výpočet musí být samozřejmě proveden individuálně pro daného pacienta v závislosti na jeho klinické situaci.

Rodiny by měly být poučeny, aby přerušily léčbu aspirinem, pokud se objeví známky a příznaky chřipky, varicelly nebo (možná) jakéhokoli horečnatého onemocnění; hyperkoagulace se však může zhoršit v souvislosti s onemocněním a dehydratací, proto by měl být zdůrazněn význam hydratace během onemocnění. Ticlodipin 10 mg/kg/den je další možností, pokud existuje kontraindikace aspirinu nebo je ke kontrole koagulopatie nutná další léčba. Tato léčba, stejně jako aspirin, zasahuje do funkce krevních destiček.

3. TA s trombocytopenií a konsumpční koagulopatií (pravá KMP):

Léčba pravé KMP je složitá a přesahuje rámec této publikace. Odkazujeme na kapitolu KMP v publikaci Podpora rozhodování v medicíně, kde jsou uvedeny diskuse týkající se léčby akutního těžkého záchytu trombocytů a konsumpční koagulopatie, která se podílí na KMP.

Terapeutický přístup je také podrobněji popsán v kapitole CDS Dermatologie věnované KHE. Je to proto, že tato situace je v rámci KHE mnohem častější. Zásady léčby probírané v kapitole o KHE jsou velmi dobře aplikovatelné na KMP u TA.

Patient Management

TA se obvykle objevují v raném dětství, nejčastěji v kojeneckém věku. Většina TA se rozšiřuje pomalu, radiálně, po dobu několika měsíců až 10 let a poté se stabilizuje. Některé se pomalu zmenšují a jiné spontánně regredují. Klinické sledování je proto nesmírně důležité pro charakterizaci trajektorie růstu a změn vzhledu léze. V tomto ohledu může být velmi užitečná fotografická dokumentace.

Pokud léze nezpůsobuje znetvoření, rychle neroste nebo nezpůsobuje komplikace, může být vhodným přístupem k léčbě pozorné vyčkávání; je však vhodné, aby klinik upozornil rodiče nebo pacienty, že doba do regrese obvykle není krátká.

V jednom přehledu spontánně regredujících TA velká většina případů (86 %) nezregredovala za méně než 3 měsíce. Naproti tomu v případech regrese popsaných v tomto přehledu bylo téměř u všech dosaženo úplné regrese za méně než 2 roky. Autoři (Ishikawa et al. 2005) proto doporučují, že vhodná doba čekání na spontánní regresi by se mohla pohybovat mezi 6 měsíci a 2 roky.

Nedostatek rozsáhlých studií ztěžuje předpověď časového průběhu do regrese nebo určení definitivních charakteristik, míst nebo behaviorálních signálů, které by mohly určit, u kterých TA je větší pravděpodobnost spontánní regrese.

Pokud je diagnóza léze stanovena v časném stadiu, velikost je malá a léze se nachází v kosmeticky citlivé oblasti; nebo pokud se léze nachází v oblasti, která může v budoucnu vést k funkčním problémům, pravděpodobně bychom doporučili vyzkoušet pulzní diodový nebo argonový laser ve snaze odstranit nebo zpomalit růst léze. Pokud se to nepodaří nebo není k dispozici, je možné zvážit chirurgickou excizi, a to včas, aby se předešlo nutnosti provádět později větší zákroky, až dojde k plnému růstu radia.

Embolizace může být dobrou volbou pro zmenšení větších nádorů před dalšími zákroky; pro definitivní léčbu je však téměř vždy nutné kombinovat embolizaci s dalšími modalitami.

Všichni pacienti s TA, zejména ti s příznaky nebo většími lézemi, si zaslouží vyšetření na koagulopatii s koagulačními studiemi jako vodítkem pro léčbu.

Rodiče nebo pacienti by měli být zvláště upozorněni na příznaky a symptomy KMP u TA. Mezi ně patří: rychlé rozšíření léze, akutní nárůst nebo změna příznaků (zejména bolesti) v lézi, náhlá změna textury se zvýšenou plností a pevností TA a příznaky koagulopatie, jako je krvácení z nosu, rozsáhlé modřiny, krvácení z dásní nebo petechie na kůži (obvykle se objevují při poklesu hladiny krevních destiček pod 10 000 na milimetr krychlový). KMP je lékařská pohotovost, a pokud se tyto příznaky nebo symptomy objeví, měl by být pacient okamžitě vyšetřen.

Pokud se TA nenachází v kosmeticky citlivé oblasti, nezdá se, že by měla potenciál k funkčnímu poškození (tj. postižení dýchacích cest, očí nebo jiné) a rodiče nebo pacient se cítí dobře, pak je zcela na místě pozorné vyčkávání s pečlivým sledováním, přičemž k léčbě mírných příznaků, jako je pomalý otok nebo mírná koagulopatie, lze použít aspirin nebo tiklodipin.

Topické nebo injekční steroidy (kenalog 10mg/ml) mohou být v tomto případě také účinné pro kontrolu příznaků, ale podle našich zkušeností nefungují tak dobře jako aspirin. Rodičům nebo pacientům by měla být zdůrazněna nenádorová povaha léze a absence progrese do malignity. Vzhledem k benignímu chování léze je agresivní léčba zbytečná, pokud lékaře nenutí podmínky.

Často je léčba TA komplexní a multimodální. Proto se doporučuje, pokud jsou k dispozici zdroje, vyšetření pacienta v multioborové klinice pro cévní anomálie. To umožní odborníkům z lékařské nebo dětské dermatologie, laserů, intervenční radiologie, plastické chirurgie a dalších příslušných specializací poradit se a přizpůsobit terapeutický plán tomuto různorodě se projevujícímu cévnímu nádoru.

Neobvyklé klinické scénáře, které je třeba zvážit při léčbě pacientů

Byly hlášeny případy eruptivního TA u imunokompromitovaných pacientů. Ve dvou z těchto případů léze spontánně regredovaly. Jeden z těchto případů se týkal pacienta s Crohnovou chorobou užívajícího azothioprin, u něhož došlo k vymizení po převedení na infliximab; další případ se vyskytl u pacienta po transplantaci jater, který byl rovněž imunosuprimován a u něhož došlo ke spontánnímu vymizení.

Vzácně byly hlášeny také multifokální prezentace u kojenců. Byl zaznamenán malý počet případů získané TA v souvislosti s těhotenstvím, což vyvolalo u některých pochybnosti o úloze estrogenů při proliferaci těchto cévních lézí (obdoba pyogenních granulomů v těhotenství). Rovněž, stejně jako tomu bývá u pyogenního granulomu, byly hlášeny satelitní léze, které se objevily po léčbě chirurgickou excizí, snad v důsledku změn cytokinového prostředí.

Byly popsány i jiné, ještě méně časté prezentace. U jednoho pacienta byla TA asociována s neregresivní lipodystrofií centrifugalis abdominalis, atrofií břišní nebo hrudní stěny u kojenců. Byl také popsán vznik TA v rámci již existujícího nevus flammeus a skvrna portského vína.

TA a KHE se nacházejí ve spektru a existují zprávy o biopsiích, které vykazují znaky obou. Většina výzkumníků v této oblasti dospívá k názoru, že tyto dvě entity existují ve spektru a mohou být dokonce různými stádii vývoje téhož histopatologického procesu. Je známo, že některé léze se mění z TA na KHE nebo naopak. KMP byla spojena s TA a KHE, což tyto dvě entity dále spojuje.

Jaké jsou důkazy?

Okada, E, Tamura, A, Ishikawa, O, Miyachi, Y. „Tufted angioma (angioblastoma): case report and review of 41 cases in the Japanese literature“. Clin Exp Dermatol. vol. 25. 2000. s. 627-30. (Jedna z větších sérií případů tohoto vzácného nádoru. Článek poskytuje vhled do epidemiologie, morfologie a klinického chování TA.“

Ishikawa, K, Hatano, Y, Ichikawa, H, Hashimoto, H, Fujiwara, S. „The spontaneous regression of tufted angioma. Případ regrese po dvou recidivách a přehled 27 případů popsaných v literatuře“. Dermatologie. 210. svazek. 2005. str. 346-8. (Shrnuje dvacet sedm hlášených případů TA se spontánní regresí. Hlavním zjištěním je, že u většiny těchto případů došlo k regresi během 6 měsíců až 2 let.“

Mahendran, R, White, SI, Clark, AH, Sheehan-Dare, RA. „Response of childhood tufted angioma to the pulsed-dye laser“ (Odpověď dětského tufted angiomu na laser s pulzním barvivem). J Am Acad Dermatol. 47. svazek. 2002. s. 620-2. (Byly zaznamenány i případy neúspěšné léčby pulzním barvivovým laserem a úspěšné léčby laditelným argonovým laserem a intenzivním pulzním světlem)

Suarez, SM, Pensler, JM, Paller, AS. „Response of deep tufted angioma to interferon alfa“ (Odpověď hlubokého tufted angiomu na interferon alfa). J Am Acad Dermatol. vol. 33. 1995. s. 124-6. (První zpráva o úspěšném zmenšení TA pomocí interferonu alfa. Od té doby se objevilo několik dalších, ale také několik zpráv o neúspěchu.“

Munn, SE, Jackson, JE, Jones, RR. „Tufted haemangioma responding to high-dose systemic steroids: a case report and review of the literature“ (Tufted hemangiom reagující na vysoké dávky systémových steroidů: kazuistika a přehled literatury). Clin Exp Dermatol. vol. 19. 1994. s. 511-4. (Pojednává o léčbě TA systémovými steroidy. Jak je však uvedeno výše, rychlá odpověď může souviset spíše s léčbou syndromu zachycení trombocytů než se skutečným zmenšením nádoru.“

Ferrandiz-Pulido, C, Mollet, J, Sabado, C, Ferrer, B, Garcia-Patos, V. „Tufted angioma associated with Kasabach-Merritt phenomenon: a therapeutic challenge“. Acta Derm Venereol. vol. 90. 2010. s. 535-7. (Poskytuje pohled na použití vinkristinu v kombinaci s excizí k prevenci recidivy a léčbě a nádoru ponechaného po excizi.)

Ramesh, R, De Silva, B, Atherton, DJ. „Congenital tufted angioma with persistent low-grade coagulopathy“ (Vrozený tufted angiom s přetrvávající koagulopatií nízkého stupně). Clin Exp Dermatol. vol. 34. 2009. s. e766-8. (Jeden z mála článků, který pojednává o tom, že TA může být spojen s přetrvávající koagulopatií nízkého stupně, podobně jako je tomu u žilních malformací. To je na rozdíl od akutní konsumpční koagulopatie, která se vyskytuje u KMP. V této zprávě byl pacient pouze pozorován.

Léauté-Labrèze, C, Bioulac-Sage, P, Labbé, L, Méraud, JP, Taïeb, A. „Tufted angioma associated with platelet trapping syndrome: response to aspirin“. Arch Dermatol. vol. 133. 1997. s. 1077-9. (Diskuse o léčbě výše uvedených jevů nízké koagulopatie u TA. V tomto případě byla koagulopatie léčena aspirinem a tiklodipinem s vymizením příznaků.“

Osio, A, Fraitag, S, Hadj-Rabia, S, Bodemer, C, de Prost, Y, Hamel-Teillac, D. „Clinical spectrum of tufted angiomas in childhood: a report of 13 cases and a review of the literature“. Arch Dermatol. vol. 146. 2010. s. 758-63. (Novější přehled literatury s dobrou diskusí o klinické heterogenitě TA)

Arai, E, Kuramochi, A, Tsuchida, T, Tsuneyoshi, M, Kage, M, Fukunaga, M. „Usefulness of D2-40 immunohistochemistry for differentiation between kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma“. J Cutan Pathol. vol. 33. 2006. pp. 492-7. (Diskuse o histopatologii TA a KHE a použití markerů k odlišení lézí)

.