Vysoké dávky perorálního amoxicilinu a probenecidu jsou vysoce účinné u syfilis u pacientů s infekcí HIV

Abstrakt

Úvod. Intramuskulární benzathin penicilin G (BPG) je široce používán k léčbě syfilis. V některých zemích však BPG není k dispozici. Tato studie zkoumala účinnost a bezpečnost vysokých dávek perorálního amoxicilinu plus probenecidu při léčbě syfilis u pacientů s virem lidského imunodeficitu typu 1 (HIV-1)

Metody. Tato retrospektivní observační studie zahrnovala 286 mužů infikovaných HIV se syfilidou (medián věku 36 let; medián počtu CD4 389 buněk/µl), kteří byli léčeni perorálním amoxicilinem 3 g plus probenecid. Syfilis byla diagnostikována jak na základě titru rychlého plazmatického reaginu (RPR) v séru ≥ 8, tak na základě pozitivního hemaglutinačního testu Treponema pallidum. Pacienti s neurosyfilis diagnostikovanou na základě vyšetření mozkomíšního moku byli vyloučeni. Úspěšná léčba byla definována jako alespoň čtyřnásobný pokles titru RPR.

Výsledky. Celková účinnost léčby byla 95,5 % (95% interval spolehlivosti , 92,4 %-97,7 %; 273/286 pacientů) a účinnost u primární, sekundární, časné latentní, pozdní latentní a neznámé délky trvání syfilis byla 93 %.8 % (95% CI, 68,1-99,8 %; 15/16), 97,3 % (95% CI, 92,9-99,2 %; 142/146), 100 % (95% CI, 90,5-100 %; 37/37), 85,7 % (95% CI, 58,6-96,4 %; 18/21) a 92,4 % (95% CI, 81,9-97,3 %; 61/66). Délka léčby byla většinou 14-16 dní (49,7 %) nebo 28-30 dní (34,3 %) s účinností 94,4 % (134/142), resp. 95,9 % (94/98); 96,3 % úspěšně léčených pacientů dosáhlo ≥ 4násobného poklesu titru RPR během 12 měsíců. Nežádoucí příhody byly zaznamenány u 28 (9,8 %) pacientů a 25 z nich (89,3 %) bylo úspěšně léčeno. Pouze 6 % pacientů podstoupilo lumbální punkci.

Závěry. Kombinace perorálního amoxicilinu 3 g plus probenecidu byla při léčbě syfilis u pacientů s infekcí HIV-1 vysoce účinná a tolerovaná.

Syfilis je běžná pohlavně přenosná infekce způsobená Treponema pallidum a v posledních letech byl zaznamenán nárůst počtu případů se syfilis mezi muži, kteří mají sex s muži (MSM), zejména mezi těmi s infekcí virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) v prostředí bohatém na zdroje . Nedávná studie syfilis u mužů infikovaných HIV-1, tvořených převážně MSM, ukázala, že syfilis je spojena se zvýšením nálože HIV-1 RNA a s malým poklesem počtu CD4 buněk, což naznačuje, že syfilis může zvyšovat riziko přenosu HIV-1 . Kromě toho může být progrese neurosyfilis u pacientů infikovaných HIV-1 rychlejší než u pacientů bez infekce HIV-1 , a infekce HIV-1 může zhoršovat klinické příznaky neurosyfilis . Z výše uvedených důvodů je u pacientů infikovaných HIV důležitá včasná diagnostika a léčba syfilis.

Jednorázová intramuskulární injekce benzathin penicilinu G (BPG) je široce používána pro léčbu primární, sekundární a časné latentní syfilis na základě její vysoké účinnosti a pohodlnosti ; intramuskulární injekce je však bolestivá a pro léčbu pozdní latentní syfilis a syfilis neznámého trvání jsou nutné 3 injekce v týdenních intervalech (celkem 3 návštěvy nemocnice). V některých zemích, včetně Japonska , není BPG k dispozici a jako alternativa k BPG se při léčbě syfilis používá perorální amoxicilin plus probenecid.

Nejsou však k dispozici žádné důkazy o účinnosti a bezpečnosti perorálního amoxicilinu plus probenecidu při léčbě syfilis; jediné dostupné důkazy pocházejí z farmakokinetických studií publikovaných v 70.-80. letech 20. století .

Zkoumali jsme účinnost a bezpečnost vysokých dávek perorálního amoxicilinu (3 g) plus probenecidu pro léčbu syfilis (s výjimkou neurosyfilis) u pacientů s infekcí HIV-1 v observačním prostředí.

METODY

Pacienti a design studie

Provedli jsme retrospektivní kohortovou studii pacientů se syfilis infikovaných HIV-1 s cílem zjistit účinnost a bezpečnost perorálního amoxicilinu plus probenecidu při léčbě syfilis v AIDS Clinical Center, National Center for Global Health and Medicine (NCGM), Tokio, Japonsko. Kritéria pro zařazení do studie byli pacienti infikovaní virem HIV-1, u nichž byla diagnostikována syfilis a u nichž byla zahájena léčba 3 g perorálního amoxicilinu plus probenecidu v našem centru v období od ledna 2000 do června 2014. Zařadili jsme všechny pacienty léčené kombinací 3 g amoxicilinu a probenecidu bez ohledu na dávku probenecidu. Diagnóza syfilis byla založena jak na titrech rychlého plazmatického regainu (RPR) v séru ≥ 8, tak na pozitivním výsledku hemaglutinace T. pallidum (TPHA) . Byla použita následující vylučovací kritéria: (1) chybějící kontrolní testy, (2) pacienti s neurosyfilis diagnostikovanou na základě nálezu mozkomíšního moku (CSF) , nebo oční či sluchová syfilis, (3) pacienti, kteří zahájili léčbu jinými antibiotiky než 3 g amoxicilinu plus probenecid, (4) pacienti s klinickými příznaky slučitelnými s primární nebo sekundární syfilis, ale titry RPR <8, (5) pacienti s podezřením na reinfekci po zahájení léčby syfilis (≥4násobný vzestup titru RPR po 4násobném poklesu s příznaky nebo bez nich) .

Sběr dat

V době léčby syfilis byly shromažďovány údaje o následujících parametrech: stadium infekce syfilis, věk, pohlaví, rasa, způsob infekce HIV-1, užívání antiretrovirové terapie (ART), anamnéza léčby syfilis, stav infekce hepatitidou B a C, titr RPR, počet CD4 a nálož HIV-1 RNA. Stádium syfilis bylo klasifikováno na časnou syfilis (včetně primární, sekundární a časné latentní syfilis) a pozdní syfilis (včetně pozdní latentní syfilis a syfilis neznámého trvání) . Časná latentní syfilis byla definována jako asymptomatická syfilis, u níž byla potvrzena infekce do jednoho roku ode dne stanovení diagnózy, a pozdní latentní syfilis byla definována jako asymptomatická syfilis, u níž byla potvrzena infekce více než rok před stanovením diagnózy . Syfilis s neznámým trváním byla definována jako asymptomatická syfilis, kterou nebylo možné zařadit ani do časné, ani do pozdní latentní syfilis . Ze zdravotnické dokumentace byly rovněž shromážděny údaje o způsobu podávání amoxicilinu a probenecidu, délce léčby, účinnosti léčby, nežádoucích příhodách během léčby a změnách amoxicilinu na doxycyklin. Z nežádoucích příhod byla přítomnost horečky a/nebo akutní exacerbace makulopapulózní kožní vyrážky do 24 hodin po podání amoxicilinu definována jako Jarischova-Herxheimerova reakce na syfilis a nebyla považována za nežádoucí příhody související s lékem .

Úspěšná léčba syfilis byla definována jako nejméně čtyřnásobný pokles titru RPR do 24 měsíců po zahájení léčby. Následné vyšetření titru RPR v séru bylo provedeno podle uvážení ošetřujícího lékaře. Vzhledem k tomu, že na naší klinice byl od každého pacienta získán písemný informovaný souhlas s uchováváním vzorků séra při první a dalších návštěvách , byly údaje RPR založené na uchovávaných vzorcích použity také k doplnění údajů RPR z každodenní klinické praxe za účelem stanovení odpovědi na léčbu a stagingu syfilis. RPR test „Sankoh“ (EIDIA Co, Ltd, Tokio, Japonsko) byl použit pro měření titru RPR jak v klinické praxi, tak u uložených vzorků.

Pacienti navštěvovali naši kliniku nejméně jednou za 3 měsíce za účelem sledování a předepisování, protože doba předepisování v rámci japonského systému zdravotní péče je omezena na 3 měsíce . Studie byla schválena etickou komisí pro lidský výzkum NCGM a byla provedena v souladu se zásadami vyjádřenými v Helsinské deklaraci.

Statistická analýza

Pacienti ve studii byli rozděleni podle výsledků kombinované léčby na skupinu úspěšných (pacienti s úspěšnou léčbou syfilis) a skupinu neúspěšných (neúspěch léčby). Základní charakteristiky byly porovnány mezi oběma skupinami pomocí Studentova t testu nebo χ2 testu (případně Fisherova exaktního testu) pro spojité, resp. kategoriální proměnné. Pro odhad rizikových faktorů selhání léčby byl sestaven jednorozměrný logistický regresní model. Vzhledem k tomu, že počet pacientů ve skupině se selháním byl v této studii malý (n = 13), nebyla provedena multivariační analýza. Statistická významnost byla definována jako dvoustranná hodnota P <.05. Pro logistickou regresní analýzu jsme použili poměry šancí (OR) s 95% intervaly spolehlivosti (CI). Všechny statistické analýzy byly provedeny v programu Stata 11 (Stata Corp, College Station, Texas).

VÝSLEDKY

V průběhu sledovaného období byla u 403 pacientů infikovaných HIV-1 diagnostikována syfilis. Sto sedmnáct pacientů bylo ze studie vyloučeno na základě kritérií pro zařazení a vyloučení stanovených pro tuto studii (obr. 1) a analyzována byla data zbývajících 286 pacientů. Všichni pacienti studie byli muži s mediánem věku 36 let (interkvartilové rozpětí , 30-42 let). Jednalo se převážně o Asiaty, kteří se nakazili virem HIV-1 při homosexuálním styku. Medián počtu CD4 byl 389 buněk/µl (IQR, 276-538 buněk/µl), ART byla zahájena u 156 (54,5 %) pacientů a 170 pacientů (59,4 %) mělo v anamnéze léčbu syfilis. Primární syfilis, sekundární syfilis, časná latentní syfilis, pozdní latentní syfilis a syfilis s neznámým trváním byly diagnostikovány u 16 (5,6 %), 146 (51,0 %), 37 (12,9 %), 21 (7,3 %) a 66 (23,1 %) pacientů. Dále bylo 199 (69,6 %) pacientů kategorizováno s časnou syfilis, která zahrnovala primární, sekundární a časnou latentní syfilis, a 87 (30,4 %) s pozdní syfilis, která zahrnovala pozdní latentní syfilis a syfilis neznámého trvání.

Léčba 3 g perorálního amoxicilinu a probenecidu snížila titr RPR čtyřnásobně a byla tak považována za úspěšnou u 273 (95,5 % ) pacientů (skupina úspěšných). Mezi 13 pacienty, u kterých léčba selhala (skupina selhání), se u žádného z nich neprokázalo klinické selhání. Výchozí nálož HIV-1 byla nižší ve skupině úspěšných než ve skupině neúspěšných, zatímco výchozí počet CD4 byl vyšší ve skupině úspěšných. Lumbální punkce za účelem vyšetření mozkomíšního moku byla před zahájením léčby provedena pouze u 17 (5,9 %) pacientů, včetně 13 pacientů s pozdní syfilis, a neurosyfilis byla vyloučena u všech 17 pacientů na základě negativní TPHA v mozkomíšním moku . Účinnost léčby primární, sekundární, časné latentní, pozdní latentní a syfilis neznámého trvání byla 93,8 % (95% CI, 68,1-99,8 %; 15/16 pacientů), 97,3 % (95% CI, 92,9-99,2 %; 142/146), 100 % (95% CI, 90,5-100 %; 37/37), 85,7 % (95% CI, 58,6-96,4 %; 18/21) a 92,4 % (95% CI, 81,9-97,3 %; 61/66) (tabulka 1). Také účinnost léčby časné syfilis (včetně primární, sekundární a časné latentní syfilis) a pozdní syfilis (včetně pozdní latentní syfilis a syfilis neznámého trvání) byla 97,5 % (95% CI, 94,1-99,2 %), resp. 90,8 % (95% CI, 82,6-96,4 %). Délka léčby byla většinou 14-16 dní (49,7 %) nebo 28-30 dní (34,3 %), s účinností 94,4 % (134/142), resp. 95,9 % (94/98). Mezi pacienty s časnou syfilis se účinnost léčby nelišila mezi 2týdenní a 4týdenní léčbou (105 ze 107 vs 109 ze 113 ; P = .49 podle Fisherova přesného testu). Mezi pacienty s pozdní syfilis však byla účinnost léčby spíše nižší u pacientů léčených 2 týdny než u pacientů léčených 4 týdny, i když rozdíl nebyl statisticky významný (29 z 35 vs 34 z 36 ; P = .15). Frekvence perorálního podávání amoxicilinu byla převážně 3krát denně (80,8 %) s 96,1% (222/231) účinností. Dávka probenecidu byla u většiny pacientů 0,75 g/den (60,1 %), 1,0 g/den (23,4 %) a 1,5 g/den (13,3 %) s úspěšností 96,5 % (166/172), 92,5 % (62/67) a 94,7 % (36/38) (tabulka 2). U pacientů s úspěšnou léčbou byl medián doby pro dokumentaci ≥ 4násobného poklesu titru RPR po léčbě 4 měsíce (IQR, 3-6 měsíců) a 96,3 % pacientů ze skupiny s úspěšnou léčbou dosáhlo ≥ 4násobného poklesu titru RPR do 12 měsíců (graf 2). Medián počtu následných měření RPR u skupiny s úspěchem byl 1 (IQR, 1-2) a u skupiny s neúspěchem 4 (IQR, 2-6), přičemž následná měření RPR byla častější u skupiny s neúspěchem než u skupiny s úspěchem (P < .001).

Nežádoucí příhody související s léčbou syfilis byly zaznamenány u 28 (9,8 %) pacientů, přičemž nejčastějším příznakem byla kožní vyrážka (n = 21), následovaná horečkou (n = 9), průjmem (n = 2) a zvýšením jaterních enzymů (n = 1). U 5 pacientů se navíc vyskytla jak vyrážka, tak horečka. Analýza zdravotnické dokumentace ukázala, že léčba amoxicilinem byla u 21 (75 %) pacientů změněna na doxycyklin z důvodu nežádoucích účinků. Navzdory nežádoucím účinkům byla léčba považována za úspěšnou u 25 z 28 (89,3 %) pacientů. Ze 7 pacientů, u kterých se projevily nežádoucí účinky, ale nedošlo ke změně amoxicilinu na doxycyklin, byla léčba úspěšná u 6 pacientů, ačkoli amoxicilin byl podáván s mediánem pouze 10 dní (IQR, 10-18 dní). Žádný z pacientů nepřerušil léčbu amoxicilinem z důvodu Jarischovy-Herxheimerovy reakce.

K identifikaci rizikových faktorů spojených se selháním léčby byla provedena logistická regresní analýza. Univariační analýza prokázala, že pozdní syfilis (OR, 3,9 ; P = .019) a vysoká nálož HIV-1 (na 1 log10 kopií/ml: OR, 1,5 ; P = .033) před léčbou byly spojeny se selháním léčby (tabulka 3). Na druhé straně vyšší věk byl spojen s úspěšnou léčbou (na 1 rok: OR, 0,9 ; P = .025) a vyšší počet CD4 byl také okrajově spojen (na 1 buňku/μl: OR, 1,0 ; P = .053).

DISKUZE

Předkládaná studie zkoumala účinnost léčby 3 g perorálního amoxicilinu plus probenecidu u časné a pozdní syfilis u pacientů infikovaných virem HIV-1 v rámci pozorování. Výsledky ukázaly, že 95,5 % studovaných pacientů bylo úspěšně léčeno na základě čtyřnásobného poklesu titru RPR. Účinnost léčby byla 97,5 % u pacientů s časnou syfilis (včetně primární, sekundární a časné latentní syfilis) a 90,8 % u pacientů s pozdní syfilis (včetně pozdní latentní syfilis a syfilis s neznámým trváním). Tato vysoká účinnost léčby je překvapivá vzhledem k tomu, že naše studijní populace mohla zahrnovat asymptomatickou neurosyfilis, protože neurosyfilis se u pacientů infikovaných HIV může vyskytnout i u časné syfilis bez klinických příznaků , a většina studijních pacientů (94,1 %) nepodstoupila lumbální punkci za účelem vyšetření mozkomíšního moku. Kromě toho, protože u pacientů infikovaných HIV-1 byla hlášena zvýšená míra selhání léčby ve srovnání s neinfikovanými pacienty , lze účinnost léčby prokázanou v této studii zobecnit na pacienty bez infekce HIV-1 nebo by mohla být ještě lepší. Režim 3 g perorálního amoxicilinu plus probenecid byl také velmi dobře snášen; pouze u 28 (9,8 %) pacientů se vyskytly nežádoucí účinky a amoxicilin byl změněn na doxycyklin pouze u 21 (7,3 %) pacientů. Za zmínku rovněž stojí, že léčba syfilis byla úspěšná u 89,3 % pacientů, u nichž se objevily nežádoucí příhody. Vysoké dávky perorálního amoxicilinu (3 g) plus probenecid lze tedy považovat za léčbu volby u časné syfilis, pozdní latentní syfilis a syfilis neznámého trvání, kde není k dispozici intramuskulární BPG nebo kde 3 injekce intramuskulárního BPG v týdenních intervalech nejsou proveditelné nebo jsou pro pacienty s pozdní syfilis nepohodlné.

V této studii byla délka léčby u většiny pacientů buď 14-16 dní (49,7 %), nebo 28-30 dní (34,3 %). Srovnání účinnosti léčby časné a pozdní syfilis podle délky léčby ukázalo, že účinnost léčby byla u časné syfilis podobná jak u 2týdenní, tak u 4týdenní léčby, zatímco u pozdní syfilis byla spíše nižší u 2týdenní než u 4týdenní léčby, i když statisticky nevýznamná (P = .15). Na základě těchto výsledků a vzhledem k tomu, že většina pacientů ve studii užívala 750 mg probenecidu, doporučujeme 2týdenní léčbu 3 g perorálního amoxicilinu plus 750 mg probenecidu u pacientů s časnou syfilidou a 4týdenní léčbu stejnými dávkami u pacientů s pozdní latentní syfilidou a syfilidou neznámého trvání.

Podle našich znalostí se jedná o první studii, která uvádí účinnost léčby vysokými dávkami perorálního amoxicilinu plus probenecidu u syfilidy bez ohledu na stav HIV-1 infekce. Ačkoli je léčba perorálním amoxicilinem plus probenecidem popsána jako alternativní léčba syfilis v národních pokynech pro léčbu syfilis ve Spojeném království , předchozí studie byly buď pouze farmakokinetické studie, které zkoumaly hladinu amoxicilinu v mozkomíšním moku, nebo neoficiální, a všechny tyto studie byly publikovány v 70. a 80. letech 20. století. Je také pozoruhodné, že amoxicilin, podobně jako vodný penicilin, prochází hematoencefalickou bariérou, aby se dostal k bakteriím vyvolávajícím syfilis v mozkomíšním moku , zatímco BPG, preferovaná volba u časné a pozdní syfilis, nikoli . To může být zvláště důležité u pacientů s infekcí HIV-1, protože u těchto pacientů se pravděpodobně vyskytuje asymptomatická neurosyfilis a progrese do neurosyfilis je u pacientů infikovaných HIV-1 rychlejší než u neinfikovaných pacientů . Doxycyklin a azitromycin jsou alternativní volbou pro perorální léčbu syfilis u pacientů s alergií na penicilin uvedenou v pokynech ; důkazy o účinnosti léčby těmito režimy jsou však omezené, zejména u pacientů s infekcí HIV-1 , a bohužel vznikající rezistence azitromycinu na T. pallidum .

Přes několik silných stránek naší studie, jako je novost a velký počet pacientů léčených stejným režimem perorálního amoxicilinu plus probenecidu, uznáváme několik omezení. Za prvé, mezi pacienty se syfilidou neznámého trvání mohly být zahrnuty i případy časné latentní syfilis, protože vzorky krve 1 rok před diagnostikováním syfilis nemusely být u všech pacientů k dispozici. Účinnost léčby syfilis neznámého trvání tak mohla být nadhodnocena. Protože však pouze 5,9 % pacientů ve studii podstoupilo lumbální punkci, mohla být do této skupiny zahrnuta i neurosyfilis, což naznačuje, že účinnost léčby může být podhodnocena. Za druhé, tato studie definovala úspěšnou léčbu jako ≥4násobný pokles titru RPR do 24 měsíců od zahájení léčby. Toto kritérium bylo zvoleno proto, že sérologická odpověď po léčbě u pacientů infikovaných HIV je pomalejší než u neinfikovaných pacientů . Přestože dlouhá doba sledování může zvýšit riziko neočekávané expozice antibiotikům a může přispět k nadhodnocené účinnosti léčby, v této studii dosáhlo 96,3 % pacientů s úspěšnou léčbou proti syfilis ≥4násobného poklesu titru RPR do 12 měsíců po zahájení léčby (obrázek 2). Za třetí, retrospektivní charakter studie mohl vnést určité výběrové a informační zkreslení. Ačkoli totiž byli všichni pacienti ve studii léčeni 3 g amoxicilinu plus probenecid, délka léčby, frekvence podávání léku a dávka probenecidu nebyly u pacientů ve studii totožné. Jak však bylo popsáno výše, většina pacientů byla léčena buď 2 týdny, nebo 4 týdny a účinnost léčby byla stejně vysoká (účinnost 2týdenní léčby byla u pacientů s pozdní syfilidou spíše nižší než účinnost 4týdenní léčby, i když ne statisticky významná). Podobně byla většina (80,8 %) pacientů léčena amoxicilinem 3krát denně a 60,1 % bylo léčeno probenecidem 750 mg/den. To jsou důvody pro doporučení 2týdenní léčby 3 g perorálního amoxicilinu plus 750 mg probenecidu u pacientů s časnou syfilis a 4týdenní léčby u pacientů s pozdní syfilis.

Závěrem lze říci, že účinnost 3 g perorálního amoxicilinu plus 750 mg probenecidu denně byla u pacientů infikovaných HIV-1 s časnou a pozdní syfilis velmi vysoká. Tento režim byl také velmi dobře snášen a vyžadoval pouze jednu návštěvu v nemocnici. U pacientů s primární, sekundární a časnou latentní syfilidou se navrhuje dvoutýdenní léčba tímto režimem a u pozdní latentní syfilidy a syfilidy neznámého trvání čtyřtýdenní léčba. Tři gramy amoxicilinu plus probenecid mohou být přijatelnou náhradou za intramuskulární BPG. Další prospektivní studie jsou opodstatněné.

Poznámky

Poděkování. Autoři děkují Akiko Nakano, koordinátorce studie, a všem ostatním klinickým pracovníkům Klinického centra AIDS za pomoc při dokončení této studie.

Finanční podpora. Tato práce byla podpořena granty na podporu výzkumu AIDS japonského ministerstva zdravotnictví, práce a sociálních věcí (čísla grantů H23-AIDS-001 a H24-AIDS-003).

Potenciální střety zájmů. Všichni autoři:

Všichni autoři předložili formulář ICMJE pro zveřejnění možných střetů zájmů. Střety, které redakce považuje za relevantní pro obsah rukopisu, byly zveřejněny.