La storia si svolge nello scenario di molte storie di King: la città fittizia di Castle Rock, Maine. Ruotando intorno a due famiglie locali, la narrazione è intervallata da vignette della vita apparentemente mondana di vari altri residenti. Non ci sono titoli di capitolo, ma le pause tra i passaggi indicano quando la narrazione passa a una prospettiva diversa.
I Trenton, della classe media, si sono recentemente trasferiti a Castle Rock da New York City, portando con loro il loro figlio di quattro anni, Tad. Vic Trenton scopre che sua moglie, Donna, ha recentemente avuto una relazione con un giocatore di tennis di nome Steve Kemp. Nel mezzo di questa tensione familiare, l’agenzia pubblicitaria di Vic, Ad Worx, sta fallendo a causa di uno scandalo su un cereale chiamato Red Razberry Zingers. Vic, e il suo socio in affari Roger Breakstone, sono costretti a viaggiare fuori città, lasciando Tad e Donna a casa da soli.
I colletti blu Cambers, nel frattempo, sono residenti da tempo a Castle Rock. Joe è un meccanico che domina e abusa di sua moglie, Charity, e del loro figlio di dieci anni, Brett. Charity vince un premio di 5.000 dollari alla lotteria e usa il ricavato per indurre Joe a permetterle di portare Brett in un viaggio per visitare la sorella di Charity, Holly, in Connecticut. Joe acconsente e segretamente progetta di usare il tempo per fare un viaggio di piacere a Boston con il suo amico e vicino veterinario in pensione alcolizzato, Gary Pervier.
Mentre i Cambers si preparano per i rispettivi viaggi, il loro cane Cujo, un grosso San Bernardo bonario, insegue un coniglio selvatico nei campi intorno alla loro casa e infila la testa nell’ingresso di una piccola grotta calcarea. Un pipistrello lo morde sul naso e lo infetta con la rabbia. Charity e Brett lasciano la città, e mentre sono via, Cujo uccide Gary Pervier, e alla fine anche Joe Camber.
Donna, a casa da sola con Tad, porta la loro Ford Pinto in panne dai Cambers per le riparazioni. L’auto si rompe nel cortile dei Camber, e mentre Donna cerca di trovare Joe, Cujo appare e la attacca. Lei risale in macchina mentre Cujo inizia ad attaccare. Donna e Tad sono intrappolati nel loro veicolo, il cui interno diventa sempre più caldo sotto il sole estivo. Durante un tentativo di fuga, Donna viene morsa allo stomaco e alla gamba, ma riesce a sopravvivere e a fuggire di nuovo in macchina. Progetta di correre verso la casa, ma abbandona l’idea perché teme che la porta sia chiusa a chiave e che venga poi uccisa da Cujo, lasciando suo figlio da solo.
Vic torna a Castle Rock dopo diversi tentativi falliti di contattare Donna e viene a sapere dalla polizia che Steve Kemp, l’uomo con cui Donna aveva una relazione, è sospettato di aver messo a soqquadro la sua casa e forse rapito Donna e Tad. Per esplorare tutte le piste, la polizia di stato invia lo sceriffo di Castle Rock George Bannerman a casa dei Cambers, ma Cujo lo attacca e lo uccide. Donna, dopo aver assistito all’attacco e aver capito che Tad è in pericolo di morte per disidratazione, combatte Cujo e lo uccide. Vic arriva sulla scena con le autorità poco dopo, ma Tad è già morto per disidratazione e colpo di calore. Donna viene portata di corsa in ospedale, e la testa di Cujo viene rimossa per una biopsia per verificare la presenza di rabbia prima della cremazione dei suoi resti.
Il romanzo termina diversi mesi dopo con entrambe le famiglie Trenton e Camber che cercano di andare avanti con le loro vite. Donna ha completato il suo trattamento per la rabbia e il suo matrimonio con Vic è sopravvissuto. Charity regala a Brett un nuovo cucciolo vaccinato di nome Willie. Un poscritto dice che il buco in cui Cujo ha inseguito il coniglio non è stato scoperto. Ricorda anche al lettore che Cujo era un buon cane che ha sempre cercato di rendere felici i suoi padroni, ma la devastazione della rabbia lo ha portato alla violenza.