Study Oversight
Lo studio è stato condotto e monitorato in conformità alla Dichiarazione di Helsinki, linee guida di buona pratica clinica, ed è riportato con fedeltà al protocollo e piano di analisi statistica incluso nel protocollo14 disponibile con il testo completo di questo articolo su NEJM.org. L’Health Research Council of New Zealand ha finanziato la sperimentazione, compreso il rimborso di Quitline, che è stato assunto per reclutare i partecipanti. La citisina è stata fornita a costo zero dal produttore, Sopharma. Il consiglio di ricerca, Sopharma e la Extab Corporation non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio, la raccolta, l’analisi o l’interpretazione dei dati, o la scrittura del rapporto per la pubblicazione. Il protocollo è stato approvato dal comitato etico multiregionale neozelandese e dal comitato permanente per le sperimentazioni terapeutiche. Tutti i partecipanti hanno fornito un consenso informato orale. Tutti gli autori sono stati coinvolti nella progettazione e nella conduzione della sperimentazione e nella scrittura del manoscritto. Il primo e il secondo autore hanno supervisionato la conduzione dello studio, il settimo autore ha eseguito tutte le analisi statistiche e il primo autore ha supervisionato la stesura del manoscritto.
Partecipanti
Questo studio a gruppi paralleli, randomizzato, controllato, di non inferiorità è stato condotto in Nuova Zelanda.14 La prima randomizzazione è stata condotta il 29 marzo 2011 e l’ultimo follow-up è avvenuto il 4 febbraio 2013. I fumatori sono stati reclutati attraverso la quitline nazionale neozelandese. Per essere inclusi nello studio, i partecipanti dovevano avere almeno 18 anni, essere fumatori giornalieri e motivati a smettere. I potenziali partecipanti sono stati esclusi se erano incinta o in allattamento, stavano assumendo farmaci per smettere di fumare, erano iscritti in un altro programma di cessazione o studio, aveva auto-riportato feocromocitoma, aveva una pressione sanguigna sistolica superiore a 150 mm Hg, una pressione sanguigna diastolica superiore a 100 mm Hg, o entrambi, aveva schizofrenia, o aveva avuto un evento cardiovascolare auto-riportato nelle 2 settimane prima dell’iscrizione allo studio.
Randomizzazione
I partecipanti idonei che avevano chiamato la quitline sono stati assegnati in modo casuale, tramite computer, alla terapia sostitutiva con nicotina o alla citisina in un rapporto 1:1. La randomizzazione è stata stratificata in base al sesso, all’etnia (Maori, Pacific Islander, o non-Maori e non-Pacific Islander), e alla dipendenza dalla sigaretta, che è stata determinata per mezzo del test di Fagerström sulla dipendenza dalla sigaretta, in cui i fumatori sono stati assegnati a uno dei due gruppi: quelli con punteggi pari o inferiori a 5, che indicano una dipendenza minore, e quelli con punteggi superiori a 5, che indicano una dipendenza maggiore.15,16 I partecipanti e i ricercatori che raccoglievano i dati sui risultati erano a conoscenza dell’assegnazione del trattamento.
Procedure
A tutti i partecipanti è stato offerto un supporto comportamentale telefonico a bassa intensità (una media di tre chiamate di 10-15 minuti ciascuna da parte di consulenti Quitline per un periodo di 8 settimane). I partecipanti assegnati alla terapia di sostituzione della nicotina hanno ricevuto dei buoni da Quitline che erano riscattabili dalle farmacie della comunità per cerotti alla nicotina (in dosi di 7 mg, 14 mg, o 21 mg) e per gomme (2 mg o 4 mg) o pastiglie (1 mg o 2 mg) o entrambe le gomme e pastiglie al costo di NZ$3 per una fornitura di 8 settimane di ogni articolo (l’equivalente di €2, o circa $2.50 in dollari USA). Il tipo e l’intensità della terapia sostitutiva della nicotina furono determinati dai consulenti della Quitline in accordo con le linee guida nazionali per la cessazione del fumo17 e con le preferenze dei partecipanti. Il gruppo della citisina ha ricevuto un ciclo di 25 giorni di compresse per corriere e gli è stato chiesto di ridurre il fumo al proprio ritmo durante i primi 4 giorni di trattamento in modo da non fumare affatto entro il 5° giorno (cioè la loro “data di cessazione”). I partecipanti hanno seguito il regime di dosaggio raccomandato dal produttore: dal 1° al 3° giorno, una compressa ogni 2 ore durante il giorno di veglia (fino a sei compresse al giorno); dal 4° al 12° giorno, una compressa ogni 2,5 ore (fino a cinque compresse al giorno); dal 13° al 16° giorno, una compressa ogni 3 ore (fino a quattro compresse al giorno); dal 17° al 20° giorno, una compressa ogni 4 o 5 ore (tre compresse al giorno); e dal 21° al 25° giorno, una compressa ogni 6 ore (due compresse al giorno). I partecipanti al gruppo della citisina ricevettero anche i buoni per la terapia sostitutiva della nicotina inviati ai partecipanti al gruppo della terapia sostitutiva della nicotina. Fu chiesto loro di prendere le compresse di citisina per 25 giorni. Se non avevano smesso di fumare in quel periodo, o se avevano bisogno di un supporto continuo per astenersi dal fumo dopo quel periodo, dovevano riscattare i buoni per la terapia sostitutiva alla nicotina.
Al basale, sono stati raccolti dati su demografia, storia del fumo, farmaci concomitanti, motivazione a smettere di fumare (con un punteggio di 1 che indica motivazione molto bassa e un punteggio di 5 che indica motivazione molto alta), sintomi di astinenza e la voglia di fumare (entrambi valutati con la Mood and Physical Symptoms Scale, con sintomi valutati su una scala da 1 a 5, con 1 che indica nessuno e 5 il più grave, e l’impulso a fumare valutato su una scala da 0 a 10, con punteggi più alti che indicano una maggiore forza dell’impulso a fumare e una maggiore durata di questi impulsi),18 l’uso di alcol (valutato con l’Alcohol Use Disorders Identification Test, valutato su una scala da 0 a 12, con punteggi più alti che indicano un maggiore rischio di dipendenza dall’alcol),19 e la soddisfazione per il fumo (valutata con il Cigarette Evaluation Questionnaire modificato, che comprende 12 sottoscale; in ogni sottoscala, un punteggio di 1 indicava per niente soddisfatto e un punteggio di 7 indicava estremamente soddisfatto).20
L’esito primario era l’astinenza continua dal fumo (astinenza auto-riferita dal giorno in cui si è smesso, con una tolleranza per il fumo di un totale di cinque sigarette o meno,21 incluso nei 7 giorni precedenti) 1 mese dopo aver smesso. I risultati secondari valutati a 1 settimana e a 1, 2 e 6 mesi dopo aver smesso sono stati l’aderenza al trattamento auto-riferita (numero totale di compresse di citisina assunte o tipo, forza e quantità di terapia sostitutiva della nicotina utilizzata); l’uso di alcol19; la motivazione a smettere; i sintomi dell’astinenza da tabacco; e la forza degli stimoli a fumare e la durata di questi stimoli18; la prevalenza a 7 giorni di astinenza (nessuna sigaretta, neanche una boccata, nei 7 giorni precedenti)21; l’astinenza continua; la soddisfazione del fumatore20; i farmaci concomitanti; e, se ancora fumatori, la data di ritorno al fumo quotidiano e il numero di sigarette fumate al giorno. Gli eventi avversi auto-riferiti sono stati registrati ad ogni chiamata di follow-up, codificati secondo la Classificazione statistica internazionale delle malattie e dei problemi sanitari correlati, decima revisione, modifica australiana, e classificati da un medico come non gravi o gravi (definiti come morte, pericolo di vita, ricovero, o altrimenti importanti dal punto di vista medico) e secondo la gravità (lieve – consapevolezza dell’evento ma facilmente tollerato; moderato – disagio abbastanza esteso da causare qualche interferenza con l’attività abituale; o grave – incapacità di svolgere l’attività abituale). Tutti gli eventi avversi sono stati esaminati da un comitato indipendente per la sicurezza e il monitoraggio dei dati. A 1 settimana e 1 mese abbiamo anche chiesto ai partecipanti del gruppo della citisina se avrebbero raccomandato la citisina come aiuto per smettere.
Analisi statistica
Per il nostro campione di 1310 persone (655 per gruppo), abbiamo assunto una perdita del 20% al follow-up e una potenza del 90% al livello di significatività unilaterale di 0,025 (l’equivalente di un livello di significatività bilaterale di 0,05) per rilevare una differenza del 5% nei tassi di abbandono a 1 mese tra i gruppi. Il tasso di abbandono a 1 mese nel gruppo della citisina è stato assunto pari al 55%, a metà strada tra la stima del 60% per la vareniclina8 e il 50% per la terapia sostitutiva della nicotina.22 Un margine di non inferiorità della differenza tra le proporzioni dei gruppi è stato fissato al 5%.
Le analisi sono state effettuate con il software SAS, versione 9.3 (SAS Institute), e sono state guidate da un piano prespecificato. La non inferiorità per l’esito primario è stata valutata osservando se il limite inferiore degli intervalli di confidenza al 95% a due lati per la differenza di rischio nei tassi di abbandono tra i gruppi era superiore al limite di non inferiorità di -5. Le analisi primarie sono state condotte sulla base dell’intention-to-treat (i partecipanti per i quali i risultati erano mancanti sono stati considerati fumatori). Nel caso in cui la non inferiorità fosse evidente, la valutazione se la citisina avesse un’efficacia superiore a quella della terapia sostitutiva con nicotina è stata effettuata secondo lo stesso approccio, ma è stata confrontata con una differenza zero. Le analisi per-protocollo hanno escluso i partecipanti che avevano dati mancanti a 1 mese o che avevano violazioni importanti del protocollo (per esempio, morte, gravidanza, ritiro dallo studio, perdita al follow-up, o non conformità). La conformità nel gruppo della citisina è stata definita come l’aver preso l’80% o più del numero richiesto di compresse entro 1 mese dalla data di abbandono (cioè, 80 compresse o più). La conformità nel gruppo della terapia sostitutiva alla nicotina è stata definita come l’aver usato la terapia sostitutiva alla nicotina sia a 1 settimana che a 1 mese dalla data di abbandono. I partecipanti con dati mancanti sono stati considerati non conformi al regime di studio. È stata intrapresa anche un’analisi completa dei casi, e sono stati calcolati i tassi di abbandono, il rischio relativo, la differenza di rischio e il numero necessario per il trattamento. I gruppi di trattamento sono stati confrontati con l’uso di test chi-quadro e modellazione di regressione logistica non aggiustata e aggiustata (aggiustando per fattori di minimizzazione e istruzione).
Nelle analisi di sottogruppo prespecificate, la consistenza degli effetti è stata valutata con test di eterogeneità per l’esito primario secondo l’etnia (Maori vs. non-Maori), età (<40 anni di età vs. ≥40 anni di età), sesso, e livello di istruzione (<12 anni di scuola o nessuna qualifica vs. ≥12 anni di scuola), tipo di sigarette fumate (solo fabbrica, solo roll-your-own, o fabbrica e roll-your-own), e punteggio AUDIT-C al basale (alto vs. basso). Le analisi post hoc dei sottogruppi per l’esito primario sono state intraprese secondo il livello basale di dipendenza da sigarette e l’uso della terapia sostitutiva della nicotina nei 12 mesi precedenti. Il cambiamento dal basale nei sintomi dell’astinenza da tabacco (per gli astenuti), il punteggio AUDIT-C, e il numero di sigarette fumate al giorno nel tempo è stato valutato mediante modelli misti a misure ripetute aggiustati per il valore basale. Le curve di Kaplan-Meier, il test del log rank e l’analisi di regressione di Cox a rischio proporzionale sono stati utilizzati per misurare il tempo al primo arresto dalla data di cessazione (ritorno al fumo giornaliero).