Nel 1990, DB Sweeney ha interpretato Treplev nell’adattamento contemporaneo di Jeff Cohen del classico di Anton Cechov Il gabbiano in un piccolo teatro Off Broadway (il RAPP Arts Center) nel quartiere di Alphabet City a New York, pieno di droga. La sua co-protagonista era un’allora sconosciuta Laura Linney al suo debutto sul palcoscenico di New York nel ruolo di Nina. Il New York Times ha definito la performance di Sweeney “audace ed emozionante”.
Sweeney è stato guest-star nelle serie televisive The Edge of Night e Spenser: For Hire. Nei film, ha interpretato Jackie Willow, un soldato dell’era del Vietnam, in Gardens of Stone (1987) di Francis Ford Coppola, il navigatore 1st Lt. Phil Lowenthal in Memphis Belle (1990), e Travis Walton in Fire in the Sky (1993). Ha anche interpretato l’ex giocatore di hockey su ghiaccio Doug Dorsey in The Cutting Edge (1992), Shoeless Joe Jackson in Eight Men Out (1988), e Dish Boggett in Lonesome Dove (1989).
È stato un membro regolare del cast di C-16 dal 1997 al 1998.
Dopo aver doppiato Iguanodon Aladar nel film d’animazione Disney del 2000 Dinosaur, Sweeney ha recitato in Life as We Know It come Michael Whitman (2004-2005).
Sweeney è stato guest-star in varie serie televisive, tra cui House (2006) nel ruolo di Crandall, un ex compagno del dottor Gregory House; Jericho nel ruolo di John Goetz, dipendente di un appaltatore militare privato (2006-2008); Castle nel ruolo di un detective di Los Angeles (2011), e altro ancora. Ha interpretato l’agente speciale Morris dell’FBI in The Closer e Major Crimes. Ha anche avuto ruoli ricorrenti come U.S. Marshal Sam Kassmeyer, assegnato a proteggere Haley e Jack Hotchner in Criminal Minds (2009); come Peter Emory nella prima stagione di Crash (2008); e come Carter in The Event (2010).
E’ attualmente il doppiatore di OWN: Oprah Winfrey Network, e il suo ampio corpo di lavoro di doppiatore include tre stagioni di Beyond the Glory di Fox Sports Net e Ice Pilots di National Geographic Television. Le campagne pubblicitarie passate includono Bud Light, Lincoln cars, Conoco-Phillips, John Deere, Major League Baseball e Coca-Cola.
Sweeney interpreta il capitano John Trent nella serie web horror Universal Dead. Alla fine di giugno 2010, è stato annunciato che Universal Dead diventerà un lungometraggio.
Sostenitore dell’esercito americano, Sweeney ha fondato un sito web, lettersfromhollywood.army.mil, per inviare messaggi di sostegno ai militari in servizio attivo e in pensione. Ha fatto diverse visite in Medio Oriente e in Europa per visitare i membri del servizio. Il 4 maggio 2008, Sweeney ha volato con lo squadrone di elicotteri HMM-364, “The World Famous Purple Foxes”, in un CH-46E mentre in Iraq in visita con i membri del servizio e promuovere il suo nuovo film, Due biglietti per il paradiso.
Nel 2012, Sweeney ha doppiato l’adulto Avatar Aang in The Legend of Korra, la serie sequel di Avatar: The Last Airbender. Attualmente è il narratore della serie televisiva reality Mountain Men.