Alfentanil
Alfentanil, en potent, korttidsvirkende analog af fentanyl, distribueres hurtigt til hjernen og de centrale organer og omfordeles derefter hurtigt til mere fjerntliggende steder. Det er ca. en fjerdedel så potent som fentanyl og har en tredjedel så lang virkningstid som fentanyl. Efter en enkelt bolusinjektion resulterer lægemidlets nedsatte fordelingsvolumen i en betydeligt kortere halveringstid for eliminering. Dets lave lipidopløselighed giver mindre penetration af blod-hjernebarrieren. Koncentrationen i hjernevæv er markant lavere end i plasma. Varigheden af den narkotiske virkning synes at blive styret af omfordeling og eliminering. Omfordelingsprincippet fungerer i forbindelse med en lille enkeltdosisinfusion, mens eliminationen bestemmer virkningen af en stor enkelt bolus, flere små bolusinfusioner eller en kontinuerlig infusion. Alfentanil metaboliseres i leveren ved oxidativ N-dealkylering og O-demethylering i CYP3A4-systemet (Yun et al., 1992). De farmakologisk inaktive metabolitter udskilles i urinen (Camu et al., 1982), hvor den vigtigste metabolit er noralfentanil. Alfentanil-metabolismen katalyseres af CYP3A3/4 og CYP3A5 (Klees et al., 2005). Interindividuelle forskelle i ekspressionen af dette cytokrom og dets modtagelighed over for induktorer og inhibitorer kan være årsag til den kliniske variabilitet i alfentanil-kinetik og -dynamik (Kharasch og Thummel, 1993). Selv om kønsforskelle i CYP-aktivitet kan påvirke lægemiddelmetabolismen, kunne Kharasch m.fl. (1997) i en undersøgelse af unge kvinder ikke finde nogen forskelle i alfentanilclearance på forskellige dage i menstruationscyklussen. Forskelle i CYP-aktivitet kan påvirke alfentanils farmakokinetik markant, specielt dets kontekstfølsomme halveringstid. Ved hjælp af normal, lav og høj CYP3A4-aktivitet har Kharasch m.fl. (1997b) gennem computersimuleringer postuleret, at alfentanil kan opføre sig på samme måde som remifentanil (høj CYP3A4-aktivitet) eller fentanyl (lav CYP3A4-aktivitet) (fig. 6-19).
Proteinbinding har en betydelig indflydelse på alfentanils farmakokinetik. Alfentanil er 88 % til 95 % proteinbundet i plasma og er uafhængig af koncentrationen og blodets pH-værdi. Det plasmaprotein, der er mest ansvarlig for bindingen af alfentanil, er α1-syre glykoprotein. Hos voksne forekommer der ændringer i bindingen og i farmakokinetikken af alfentanil under og efter kardiopulmonal bypass (Hug, 1984). Sygdomstilstande, herunder endestadiet af nyre- eller leversvigt, kan ændre proteinbindingen af opioider hos børn. Davis m.fl. (1989b) undersøgte virkningerne af leversygdom og nyresygdom på alfentanils bindingsegenskaber. Sammenlignet med de raske børn havde patienter med nyresygdom et signifikant fald i proteinbinding (89,2 ± 5,4 % mod 93,1 ± 3,2 %), en stigning i α1-syre glykoproteinkoncentrationen (108,8 ± 44,3 mod 71,8 ± 30.7 mg/dL) og ingen ændring i albuminkoncentrationen (3910 ± 754 versus 4555 ± 524 mg/dL), mens patienter med leversygdom havde et signifikant fald i proteinbinding (85,9 ± 6,2 % versus 93,1 ± 3,2 %), ingen ændring i α1-syre glykoproteinkoncentrationen (65,8 ± 31,8 versus 71,8 ± 30,7 mg/dL) og et fald i albuminkoncentrationen (3045 ± 1255 versus 4555 ± 524 mg/dL). Alfentanilbinding er blevet undersøgt hos voksne brandsårspatienter og bemærket at være øget fra 90 % til 94 % proteinbundet (Macfie et al., 1992). Da alfentanil er stærkt proteinbundet, kan selv små ændringer i lægemidlets frie fraktion have markante farmakodynamiske virkninger hos patienter med nyre- eller leversvigt.
Afmakokinetikken af alfentanil er blevet undersøgt hos både voksne og børn, men der foreligger begrænsede oplysninger om børn i forskellige aldre. De begrænsede, aldersrelaterede, udviklingsmæssige farmakokinetiske data for alfentanil er præsenteret i tabel 6-13. I en undersøgelse af Meistelman m.fl. (1987) havde børn i alderen 5 ± 1,1 år et signifikant mindre fordelingsvolumen og en kortere eliminationshalveringstid, men lignende clearanceværdier sammenlignet med unge voksne patienter i alderen 31 ± 4 år. Gorskey m.fl. (1987) bemærkede ingen forskel i fordelingsvolumen, eliminationshalveringstid eller clearance hos spædbørn i alderen 3 til 12 måneder sammenlignet med børn i alderen 1 til 14 år. Roure m.fl. (1987) bemærkede på den anden side, at børn i alderen 33 ± 18 måneder havde hurtigere clearancehastigheder og eliminationshalveringstider, men lignende fordelingsvolumener sammenlignet med voksne børn. Som Maitre m.fl. (1987) bemærkede i befolkningsundersøgelser af alfentanils farmakokinetik hos voksne, kan forskelle i de farmakokinetiske profiler blandt de pædiatriske undersøgelser være relateret til den store interpatientvariabilitet af alfentanil. Davis m.fl. (1989a) har undersøgt farmakokinetikken af en enkelt bolus af alfentanil hos nyfødte for tidligt fødte spædbørn og ældre børn. I deres undersøgelse havde nyfødte for tidligt fødte børn betydeligt længere halveringstider for eliminering (525 ± 305 mod 60 ± 11 minutter), langsommere clearancehastigheder (2,2 ± 2,4 mod 5,6 ± 2,4 mL/kg pr. minut) og større fordelingsvolumener (1,0 ± 0,39 mod 0,48 ± 0,4 mL/kg pr. minut) og større fordelingsvolumener (1,0 ± 0,39 mod 0,48 ± 0,5 mL/kg pr. minut).19 L/kg) end dem, der blev observeret hos de ældre børn (Fig. 6-20).
I en rapport om indflydelsen af gestationsalderen på farmakokinetikken af alfentanil hos nyfødte børn bemærkede Killian m.fl. (1990) ingen ændring i alfentanilkinetikken mellem præmature og termiske børn. Wiest m.fl. (1991) undersøgte kinetikken af alfentanil hos nyfødte efter en belastningsdosis og variabel kontinuerlig infusionsvej. Ikke-kompartmental analyse afslørede en clearancehastighed på 3,24 mL/kg pr. minut, et fordelingsvolumen på 0,54 L/kg og en eliminationshalveringstid på 4,1 timer. De bemærkede dog en effekt af alfentanilplasmakoncentrationen og plasmaclearance.
Virkningerne af nyresvigt og cirrose på alfentanilkinetikken blev undersøgt hos voksne og hos pædiatriske patienter. Chauvin m.fl. (1987a) har undersøgt farmakokinetikken af alfentanil hos voksne patienter med kronisk nyresvigt. Clearance- og halveringstiden for alfentanil var ens hos patienter med nyresvigt og hos kontrolpatienter, men steady-state fordelingsvolumenerne af alfentanil var signifikant større hos patienter med nyresygdom end hos kontrolpatienter. Når de kinetiske værdier for alfentanil blev korrigeret for proteinbinding, var steady-state fordelingsvolumenerne og clearancehastighederne for ubundet lægemiddel imidlertid ens i begge patientgrupper.
Virkningerne af cirrose på alfentanils farmakokinetik hos voksne blev påvist af Ferrier m.fl. (1985). Cirrhotiske patienter har lavere samlet plasmaclearance (1,60 versus 3,06 mL/kg pr. minut) og forlænget terminal eliminationshalveringstid (219 versus 97 minutter), men lignende fordelingsvolumen (0,390 versus 0,355 L/kg) sammenlignet med kontrolpatienter.
I modsætning til undersøgelserne hos voksne synes farmakokinetikken af alfentanil hos børn med kolestatisk leversygdom eller nyresygdom i slutstadiet, som er ved at gennemgå enten lever- eller nyretransplantation, ikke at være påvirket af sygdomsprocessen (Davis et al, 1989b). Hvorvidt denne forskel er relateret til alder eller til den underliggende patofysiologi i sygdomstilstandene er fortsat ubesvaret.
Som andre narkotiske stoffer giver alfentanil et skift til højre i den respiratoriske responskurve. Selv om denne forskydning er dosisafhængig, forsvinder de ventilatorisk deprimerende virkninger 30 til 50 minutter efter, at dosis er givet (Kay og Pleuvry, 1980; Kay og Stephenson, 1980).
Goldberg og andre (1992) bemærkede, at hos raske voksne patienter resulterede langvarig alfentanil-administration undertiden i arteriel ilt-desaturering og depression af den hyperkapniske respirationsdrift, selv om patienterne var lette at vække. Muskelrigiditet kan forekomme med hurtigtvirkende opiater såsom fentanyl, sufentanil og alfentanil. Pokela m.fl. (1992) har rapporteret, at rigiditet forekommer hos nyfødte efter alfentanil-administration.
De kardiovaskulære virkninger af alfentanil blev vurderet under både lav- og højdosisinfusioner (Kay og Pleuvry, 1980; Kay og Stephenson, 1980). Ved doser på 150 mcg/kg blev det bemærket, at hjertefrekvens, gennemsnitligt arterielt tryk og systemisk vaskulær modstand faldt. Pulmonalt kapillær kiletryk, pulmonal vaskulær modstand, højre atrialtryk og pulmonalarterietryk steg en smule (Kramer et al., 1983).
Det neuroendokrine stressrespons med alfentanil er blevet undersøgt hos voksne. Alfentanil undertrykker ufuldstændigt stressresponset. Høj dosis alfentanil kan afstumpet GH-, ADH- og kortisolresponset på bypass. Epinephrin- og noradrenalin-koncentrationerne øges ved påbegyndelsen af bypass (Stanley, et al., 1983; deLange, et al., 1982).
Hos børn bemærkede Meretoja og Rautiainen (1990), at hos børn i alderen 1 måned til 2 år gav oral præmedicinering med flunitrazepam og en alfentanil-bolus på 20 mcg/kg efterfulgt af en kontinuerlig infusion på 0,5 mcg/kg pr. minut tilstrækkelig sedation til patienter, der spontant indåndede stueluft, og som skulle have foretaget en hjertekateterisation. Hos disse patienter ændrede de hæmodynamiske variabler sig mindre end 11%.
Hos voksne har Ausems og Hug (1986) defineret Cp50-værdierne for alfentanil for forskellige kirurgiske og anæstesiologiske stimuleringer (Fig. 6-21). Ved hjælp af disse Cp50-plasmaværdier for voksne kan de indledende bolus- og infusionshastigheder estimeres for børn.