Alfentanil
Alfentanil, un potente analogo del fentanil a breve durata d’azione, viene rapidamente distribuito al cervello e agli organi centrali e poi rapidamente ridistribuito a siti più remoti. È circa un quarto più potente del fentanyl e ha un terzo della durata d’azione. Dopo una singola iniezione in bolo, il ridotto volume di distribuzione del farmaco si traduce in un’emivita di eliminazione significativamente più breve. La sua bassa solubilità lipidica permette una minore penetrazione della barriera emato-encefalica. La concentrazione nel tessuto cerebrale è nettamente inferiore a quella nel plasma. La durata dell’effetto narcotico sembra essere governata dalla ridistribuzione e dall’eliminazione. Il principio di ridistribuzione opera in una piccola infusione a dose singola, mentre l’eliminazione determina l’effetto di un grande bolo singolo, una piccola infusione multipla o un’infusione continua. L’Alfentanil viene metabolizzato nel fegato per N-dealchilazione ossidativa e O-demetilazione nel sistema CYP3A4 (Yun et al., 1992). I metaboliti farmacologicamente inattivi sono escreti nelle urine (Camu et al., 1982), e il metabolita principale è il noralfentanil. Il metabolismo dell’Alfentanil è catalizzato dal CYP3A3/4 e dal CYP3A5 (Klees et al., 2005). Le differenze interindividuali nell’espressione di questo citocromo e la sua suscettibilità agli induttori e agli inibitori possono spiegare la variabilità clinica nella cinetica e nella dinamica dell’alfentanil (Kharasch e Thummel, 1993). Sebbene le differenze di genere nell’attività del CYP possano influenzare il metabolismo del farmaco, Kharasch e altri (1997), in uno studio su giovani donne, non hanno trovato differenze nella clearance dell’alfentanil nei diversi giorni del ciclo mestruale. Le differenze nell’attività del CYP possono influenzare notevolmente la farmacocinetica dell’alfentanil, in particolare il suo tempo di dimezzamento sensibile al contesto. Utilizzando un’attività CYP3A4 normale, bassa e alta, Kharasch e altri (1997b) hanno postulato attraverso simulazioni al computer che l’alfentanil può comportarsi in modo simile al remifentanil (alta attività CYP3A4) o al fentanil (bassa attività CYP3A4) (Fig 6-19).
Il legame proteico ha una significativa influenza sulla farmacocinetica dell’alfentanil. L’alfentanil è legato dall’88% al 95% delle proteine nel plasma ed è indipendente dalla concentrazione e dal pH del sangue. La proteina plasmatica più responsabile del legame di alfentanil è la glicoproteina α1-acida. Negli adulti, i cambiamenti nel legame e nella farmacocinetica dell’alfentanil si verificano durante e dopo il bypass cardiopolmonare (Hug, 1984). Gli stati patologici, compresa l’insufficienza renale o epatica allo stadio terminale, possono alterare il legame proteico degli oppioidi nei bambini. Davis e altri (1989b) hanno studiato gli effetti delle malattie epatiche e renali sulle caratteristiche di legame dell’alfentanil. Rispetto ai bambini sani, i pazienti con malattia renale avevano una diminuzione significativa del legame proteico (89,2 ± 5,4% contro 93,1 ± 3,2%), un aumento della concentrazione di glicoproteina α1-acida (108,8 ± 44,3 contro 71,8 ± 30.7 mg/dL) e nessun cambiamento nella concentrazione di albumina (3910 ± 754 contro 4555 ± 524 mg/dL), mentre i pazienti con malattia epatica hanno avuto una diminuzione significativa del legame proteico (85,9 ± 6,2% contro 93,1 ± 3,2%), nessun cambiamento nella concentrazione di glicoproteina α1-acida (65,8 ± 31,8 contro 71,8 ± 30,7 mg/dL) e una diminuzione della concentrazione di albumina (3045 ± 1255 contro 4555 ± 524 mg/dL). Il legame dell’alfentanil è stato studiato in pazienti adulti ustionati e si è notato un aumento dal 90% al 94% di proteine legate (Macfie et al., 1992). Poiché l’alfentanil è altamente legato alle proteine, anche piccoli cambiamenti nella frazione libera del farmaco potrebbero avere marcati effetti farmacodinamici in pazienti con insufficienza renale o epatica.
La farmacocinetica dell’alfentanil è stata studiata sia negli adulti che nei bambini, ma sono disponibili informazioni limitate per bambini di diverse età. I limitati dati farmacocinetici relativi all’età e allo sviluppo dell’alfentanil sono presentati nella tabella 6-13. In uno studio di Meistelman e altri (1987), i bambini di 5 ± 1,1 anni avevano un volume di distribuzione significativamente più piccolo e un’emivita di eliminazione più breve ma valori di clearance simili rispetto ai pazienti giovani adulti di 31 ± 4 anni. Gorskey e altri (1987) non hanno notato alcuna differenza nel volume di distribuzione, nell’emivita di eliminazione o nella clearance nei neonati dai 3 ai 12 mesi rispetto ai bambini da 1 a 14 anni. Roure e altri (1987), d’altra parte, hanno notato che i bambini di 33 ± 18 mesi avevano tassi di clearance ed emivite di eliminazione più veloci ma volumi di distribuzione simili a quelli degli adulti. Come hanno notato Maitre e altri (1987) negli studi di popolazione sulla farmacocinetica dell’alfentanil negli adulti, le differenze nei profili farmacocinetici tra gli studi pediatrici possono essere legate alla grande variabilità interpaziente dell’alfentanil. Davis e altri (1989a) hanno studiato la farmacocinetica di un singolo bolo di alfentanil in neonati prematuri e bambini più grandi. Nel loro studio, i neonati prematuri avevano emivite di eliminazione considerevolmente più lunghe (525 ± 305 contro 60 ± 11 minuti), tassi di clearance più lenti (2,2 ± 2,4 contro 5,6 ± 2,4 mL/kg al minuto) e volumi di distribuzione più grandi (1,0 ± 0,39 contro 0,48 ± 0. 19 L/kg) rispetto a quelli osservati in bambini più grandi.19 L/kg) rispetto a quelli osservati nei bambini più grandi (Fig 6-20).
In un rapporto sull’influenza dell’età gestazionale sulla farmacocinetica dell’alfentanil nei neonati, Killian e altri (1990) non hanno notato alcun cambiamento nella cinetica dell’alfentanil tra i neonati pretermine e a termine. Wiest e altri (1991) hanno studiato la cinetica dell’alfentanil nei neonati dopo una dose di carico e una via di infusione continua variabile. L’analisi non compartimentale ha rivelato un tasso di clearance di 3,24 mL/kg al minuto, un volume di distribuzione di 0,54 L/kg e un’emivita di eliminazione di 4,1 ore. Tuttavia, hanno notato un effetto della concentrazione plasmatica di alfentanil e della clearance plasmatica.
Gli effetti dell’insufficienza renale e della cirrosi sulla cinetica di alfentanil sono stati studiati in pazienti adulti e pediatrici. Chauvin e altri (1987a) hanno studiato la farmacocinetica dell’alfentanil in pazienti adulti con insufficienza renale cronica. I valori di clearance ed emivita dell’alfentanil erano simili nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti di controllo, ma i volumi di distribuzione allo stato stazionario dell’alfentanil erano significativamente maggiori nei pazienti con malattia renale che nei pazienti di controllo. Tuttavia, quando i valori cinetici per l’alfentanil sono stati corretti per il legame proteico, i volumi di distribuzione allo stato stazionario e i tassi di clearance del farmaco non legato erano simili in entrambi i gruppi di pazienti.
Gli effetti della cirrosi sulla farmacocinetica dell’alfentanil negli adulti sono stati dimostrati da Ferrier e altri (1985). I pazienti cirrotici hanno una clearance plasmatica totale più bassa (1,60 versus 3,06 mL/kg al minuto) e un’emivita di eliminazione terminale prolungata (219 versus 97 minuti) ma un volume di distribuzione simile (0,390 versus 0,355 L/kg) rispetto ai pazienti di controllo.
Al contrario degli studi negli adulti, la farmacocinetica dell’alfentanil nei bambini con malattia epatica colestatica o malattia renale allo stadio terminale che stanno per subire un trapianto di fegato o di rene sembra non essere influenzata dal processo della malattia (Davis et al, 1989b). Se questa differenza sia legata all’età o alla fisiopatologia sottostante agli stati di malattia rimane senza risposta.
Come altri narcotici, l’alfentanil produce uno spostamento a destra nella curva di risposta ventilatoria. Sebbene questo spostamento sia dipendente dalla dose, gli effetti depressivi ventilatori si dissipano da 30 a 50 minuti dopo la somministrazione della dose (Kay e Pleuvry, 1980; Kay e Stephenson, 1980).
Goldberg e altri (1992) hanno notato che in pazienti adulti sani, la somministrazione prolungata di alfentanil a volte risultava in desaturazione dell’ossigeno arterioso e depressione dell’impulso respiratorio ipercapneico anche se i pazienti erano facilmente destabilizzabili. La rigidità muscolare può verificarsi con oppiacei ad azione rapida come il fentanyl, il sufentanil e l’alfentanil. Pokela e altri (1992) hanno riportato che la rigidità si verifica nei neonati dopo la somministrazione di alfentanil.
Gli effetti cardiovascolari dell’alfentanil sono stati valutati durante le infusioni a basse e alte dosi (Kay e Pleuvry, 1980; Kay e Stephenson, 1980). A dosi di 150 mcg/kg, la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa media e la resistenza vascolare sistemica sono diminuite. La pressione del cuneo capillare polmonare, la resistenza vascolare polmonare, la pressione atriale destra e la pressione dell’arteria polmonare aumentarono leggermente (Kramer et al., 1983).
La risposta allo stress neuroendocrino con alfentanil è stata studiata negli adulti. L’alfentanil sopprime in modo incompleto la risposta allo stress. L’alfentanil ad alte dosi può smussare la risposta di GH, ADH e cortisolo al bypass. Le concentrazioni di epinefrina e norepinefrina sono aumentate con l’inizio del bypass (Stanley, et al., 1983; deLange, et al, 1982).
Nei bambini, Meretoja e Rautiainen (1990) hanno notato che in bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni, la premedicazione con flunitrazepam orale e un bolo di alfentanil di 20 mcg/kg seguito da un’infusione continua di 0,5 mcg/kg al minuto hanno fornito una sedazione adeguata per i pazienti che respirano spontaneamente aria ambiente e sono sottoposti a cateterismo cardiaco. In questi pazienti, le variabili emodinamiche sono cambiate meno dell’11%.
Negli adulti, Ausems e Hug (1986) hanno definito i valori Cp50 di alfentanil per varie stimolazioni chirurgiche e anestetiche (Fig 6-21). Utilizzando questi valori plasmatici di Cp50 degli adulti, è possibile stimare i tassi iniziali di bolo e di infusione per i bambini.
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