EU-GMP Guide Annex 16 “Certification by a Qualified Person and Batch Release” blev offentliggjort for første gang den 15. april 2016. I bilaget krediteres certificering af et batch til frigivelse som den primære opgave for den kvalificerede person (QP). Inden en batch certificeres og frigives, skal QP’en personligt anerkende, at de operationelle ansvarsområder er blevet opfyldt, og at forsøgslægemidlet (IMP) kan anvendes i EU.
Bilag 16 identificerer 21 ansvarsområder, som skal evalueres fuldt ud af QP’en inden frigivelse af lægemiddelproduktet.1 Som kliniske forsyningsansvarlige skal vi tage det endelige ansvar for et IMP’s ydeevne under forsøgsbrug. Forordninger har en tendens til at blive præsenteret som retningslinjer og overlader det til læseren, hvor han/hun skal sætte barren for overholdelse af kravene. Hvis man sætter barren for højt, risikerer man at forlænge fristen for frigivelse af QP; hvis man sætter den for lavt, vil man påvirke opnåelsen af den endelige frigivelse af QP.
Nogle almindelige faldgruber, der er blevet identificeret:
- Aktuel ansøgning om klinisk forsøg (CTA) og IMP-dossiernummer er ikke tilgængelige eller er ikke korrekt krydsrefereret
- Tilstrækkelige stabilitetsdata er ikke tilgængelige til at understøtte den tildelte holdbarhedsperiode
- Audits for alle fremstillings- og testfaciliteter er ikke tilgængelige, eller CAPA’er (korrigerende og forebyggende handlingsplaner) er ikke afsluttet
Så hvor skal vi begynde?
Udfør en QP-risikovurdering af din forsyningskæde
Europa har markedsspecifikke kvalitetskrav, som skal opfyldes, før lægemidlet kan anvendes. I Europa skal alle lægemiddelprodukter certificeres til frigivelse i overensstemmelse med kravene i EU’s Good Manufacturing Practices (GMP) af en QP. Hele forsyningskæden fra ende til ende skal dokumenteres i et kort over forsyningskæden (se diagram 1) og risikovurderes. Dette omfatter alt fra aktiv farmaceutisk ingrediens (API) til færdigt lægemiddelprodukt.
Anvendelse af konsulenter og tredjeparter
Når du anvender en konsulent eller tredjepart til aspekter af dine QP-frigivelsesaktiviteter, er det vigtigt, at konsulenten er behørigt uddannet i alle aspekter af den forsyningskæde, som de er blevet bedt om at spille en rolle i. Det vil altid være til sponsorens fordel at involvere en QP i processen. Sponsoren bør også indhente konsulenternes CV’er, der viser en markant erfaring inden for det område, der skal involveres.
En robust forsyningskæde vil typisk involvere flere QP’er, der er involveret på forskellige stadier i fremstillingsprocessen. Når flere QP’er er involveret, er det nødvendigt med en “QP til QP”-aftale. “Enhver deling af ansvarsområder mellem QP’er i forbindelse med overholdelse af en batch skal defineres i et dokument, som alle parter formelt er enige om. “2
Du kan opleve situationer, hvor QP’er nægter at indgå en sådan aftale. Hvis dette sker, er det vigtigt at udarbejde en aftale mellem din virksomhed og hver enkelt QP’er, så ånden i “QP to QP”-aftalen opretholdes. Det er også vigtigt at medtage dette i alle kvalitetsaftaler for at omgå enhver indvirkning på QP-frigivelsen.
Udarbejdelse af et QP-undersøgelsesresumé og et kort over forsyningskæden
I forbindelse med evalueringen af QP’er opdagede Dynavax, at hver QP har en præference for organisation og format af QP-undersøgelsesresuméet og vil levere en foretrukken skabelon til brug for kundevirksomheder. I QP-undersøgelsesresuméet er det vigtigt at dokumentere baggrundsoplysninger om det kliniske forsøg, herunder en kopi af undersøgelsesprotokollen. Desuden skal der foreligge et kort over forsyningskæden (se diagram Regulatoriske forventninger til forsyningskæden).
Forstå regulatoriske forventninger til din forsyningskæde
“Hele forsyningskæden for det aktive stof og lægemidlet op til certificeringsstadiet er dokumenteret og tilgængelig for QP’en. Dette bør omfatte alle fremstillingssteder for udgangsmaterialer, emballagematerialer til lægemidlet og alle andre materialer, der anses for kritiske gennem risikovurdering af fremstillingsprocessen. “4
Det er også obligatorisk at give baggrundsoplysninger om det forsøgslægemiddel, der kræver QP-frigivelse. Det forventes, at du skal give detaljerede oplysninger om alle fremstillingssteder, herunder underleverandørsteder, der anses for at have en potentiel indvirkning på produktets kvalitet, sikkerhed og virkning. Dette afklares ved at foretage enormal risikovurdering for forsyningskæden.
For lægemiddelstoffet (DS) forventes det, at du skal give oplysninger om fremstilling og prøvning. For lægemiddelproduktet omfatter forventningerne: fremstillingssted, godkendte teststeder for tredjepart, produktfrigivelse, stabilitets-/holdbarhedstest, oplysninger om klinisk emballeringssted, oplysninger om mærkningssted og naturligvis opbevaringsoplysninger.
Adgang til revisionsrapporter, revisionsdata og fortrolighed
Særlig vægt lægges på godkendelse af revisionsrapporter i bilag 16. For sponsorer, der fremstiller med tredjepartspartnere, kan dette være en særlig udfordring, da det er usandsynligt, at QP-gennemgangen af revisionsrapporterne er blevet udformet i jeres fortrolighedsaftaler med tredjepartspartnere. Forvent at forvente modstand fra tredjepartspartnere og afbalancere QP’s behov for gennemgang med tredjeparters bekymringer.
Hvis du planlægger at udføre undersøgelser i EU, skal du fremover medtage en klausul i din kvalitetsaftale, der tillader din QP at gennemgå auditrapporterne for undersøgelser, der vil strække sig til EU-lande og være underlagt QP-frigivelse. Brug også, når det er muligt, en QP til tredjepartsrevisioner for at omgå spørgsmål vedrørende EU’s accept af revisionen.
“QP’en bør have adgang til al dokumentation, der letter revisionen af revisionsresultatet og den fortsatte tillid til den outsourcede aktivitet. “3
Der skal leveres underbyggende revisionsdata for alle steder, der er beliggende uden for EU. Krav fra den kompetente myndighed i EU:
- Leverandørens audit på stedet skal være udført inden for de foregående tre år
- Audits udføres af en EU QP
- Startmaterialer er i overensstemmelse med, og forsyningskæden er sikret, herunder GMP-vurderinger foretaget af tredjeparter
- De nødvendige audit er udført, og auditrapporterne er tilgængelige
- Fremstilling og afprøvning er i overensstemmelse med EU’s GMP
- Fremstillings- og afprøvningsprocesser er valideret
- Ændringer er blevet evalueret og undersøgelser afsluttet
Som alternativ, en erklæring fra en EU-kvalitetsansvarlig, der bekræfter, at et sted arbejder i overensstemmelse med EU’s GMP-standarder, og datoerne for de audit, der understøtter denne erklæring, kan fremlægges.
QP-frigivelse
Når de nævnte oplysninger er forelagt for din QP, kan produktfrigivelsen overvejes. I sidste ende er QP-frigivelse en proces i to trin:
Strin 1: “Den kvalificerede persons erklæring om ækvivalens med EU’s GMP for IMP fremstillet i tredjelande (artikel 13, stk. 3, litra b), i direktiv 2001/20/EF).” Erklæringen indsendes sammen med sponsorens CTA-indberetning. I QP-erklæringen attesterer QP’en, at partiet er i overensstemmelse med EU’s GMP-standarder og EU CTA. Med denne godkendelse frigives partiet til forsøgssponsoren til brug i forsøget efter CTA-godkendelse.
Strin 2: Sponsor/regulatorisk frigivelse kan finde sted, når sponsor er i besiddelse af alle nødvendige godkendelser fra et land og dermed frigiver partiet til det pågældende land. For lande uden for EU certificerer QP’en kun overholdelse af GMP-standarderne, hvilket gør det muligt at give QP-frigivelse til disse lande, selv før der er indgivet CTA-ansøgninger. Når QP får besked om, at alle godkendelser er på plads, kan forsøgspræparatet sendes til steder i EU, og din undersøgelse kan begynde at optage forsøgspersoner.
Lessons Learned
- Begynd at forberede dig på bilag 16 nu
- Tænk tidligt på EU’s krav til kliniske forsøg
- Fuldt forstå alle aspekter af din forsyningskæde og dokumentér fuldt ud
- Gennemgå hele din forsyningskæde med henblik på ensartethed af lægemiddelstof og lægemiddelprodukt
- Diskuter din virksomheds behov med mere end én QP
- Samarbejd med dine valgte QP’er tidligt i din EU-QP-frigivelsesproces
- Har backup-QP’er i tilfælde af uforudsete nødsituationer
Summary
Annex 16 er stadig i sin vorden, og forventningerne til QP’er vil fortsat udvikle sig. Bliv ikke overrasket, hvis din QP’s forventninger ændrer sig i løbet af QP-udgivelsesprocessen. Få derfor alt på skrift, opdater dine kvalitetsaftaler, så de omfatter QP-frigivelsesaktiviteter, og vær frem for alt tålmodig og giv dig god tid.
Robert Bronstein
Direktør, Clinical Supplies Management
Dynavax Technologies
- Den komplette liste over QP-ansvarsområder findes i afsnit 1.7 i EU’s retningslinjer for god fremstillingspraksis for human- og veterinærmedicinske lægemidler, bilag 16: Certificering af en kvalificeret person og batchfrigivelse http://www.gmp-compliance.org/guidemgr/files/V4_AN16_201510_EN.PDF
- QP til QP’s delte ansvarsområder afsnit 1.4.3 EU’s retningslinjer for god fremstillingspraksis for human- og veterinærmedicinske lægemidler, bilag 16: Certificering ved en kvalificeret person og batchfrigivelse
- Afhængighed af tredjeparter til audit afsnit 2.2 IV, EU’s retningslinjer for god fremstillingspraksis for human- og veterinærmedicinske lægemidler, bilag 16: Certificering ved en kvalificeret person og batchfrigivelse
- Forsyningskæden afsnit 1.7.2, EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release