Az EU-GMP útmutató 16. melléklete “Certification by a Qualified Person and Batch Release” (Minősített személy általi tanúsítás és a tételek felszabadítása) 2016. április 15-én debütált. A melléklet a minősített személy (QP) elsődleges feladataként írja jóvá a tétel kiadásra történő tanúsítását. A tétel tanúsítása és a felszabadítás előtt a QP-nek személyesen el kell ismernie, hogy az operatív feladatokat teljesítették, és a vizsgálati készítmény (IMP) felhasználható az EU-ban.
A 16. melléklet 21 olyan feladatot határoz meg, amelyet a QP-nek teljes körűen értékelnie kell a gyógyszer felszabadítása előtt.1 Klinikai ellátásért felelős vezetőként a végső felelősséget kell vállalnunk a vizsgálati készítmény teljesítményéért a vizsgálat során. A rendeletek általában iránymutatásként kerülnek bemutatásra, az olvasóra bízva, hogy hol határozza meg a megfelelőség mércéjét. Ha túl magasra tesszük a mércét, akkor fennáll a kockázata annak, hogy meghosszabbodik a minőségbiztosítási készítmény kiadásának határideje; ha túl alacsonyra tesszük, akkor hatással lesz a minőségbiztosítási készítmény végleges kiadásának elérésére.
Néhány azonosított gyakori buktató:
- A jelenlegi klinikai vizsgálati kérelem (CTA) és a vizsgálati készítmény dosszié száma nem áll rendelkezésre vagy nincs megfelelő kereszthivatkozás
- Nem áll rendelkezésre elegendő stabilitási adat a kijelölt eltarthatósági idő alátámasztására
- Nem áll rendelkezésre minden gyártási és vizsgálati létesítményre vonatkozó audit vagy a CAPA-k (korrekciós és megelőző intézkedési tervek) nincsenek lezárva
Hát hol kezdjük?
Végezze el az ellátási lánc minőségbiztosítási kockázatértékelését
Európában piaci specifikus minőségi követelmények vannak, amelyeket a gyógyszerkészítmény felhasználása előtt teljesíteni kell. Európában minden gyógyszerkészítményt az EU helyes gyártási gyakorlatának (GMP) követelményeivel összhangban, minőségbiztosítóval kell tanúsíttatni a forgalomba hozatalhoz. A teljes ellátási láncot végponttól végpontig dokumentálni kell egy ellátási lánctérképen (lásd az 1. ábrát) és kockázatértékelést kell végezni. Ez a gyógyszerhatóanyagtól (API) a kész gyógyszertermékig mindent magában foglal.
Tanácsadók és harmadik felek használata
Ha a QP felszabadítási tevékenységeinek egyes aspektusaihoz tanácsadót vagy harmadik felet vesz igénybe, elengedhetetlen, hogy a tanácsadó megfelelő képzést kapjon az ellátási lánc minden olyan aspektusára vonatkozóan, amelyben szerepet kap. A QP bevonása a folyamatba mindig a szponzor előnyére válik. A szponzornak olyan tanácsadói önéletrajzokat is meg kell szereznie, amelyek a bevonandó területen megkülönböztethető tapasztalatot mutatnak.
A robusztus ellátási lánc jellemzően több, a gyártási folyamat különböző szakaszaiban részt vevő QP-t foglal magában. Több QP bevonása esetén “QP to QP” megállapodásra van szükség. “A QP-k közötti felelősségmegosztást egy tétel megfelelőségével kapcsolatban egy olyan dokumentumban kell meghatározni, amelyet valamennyi fél hivatalosan elfogadott. “2
Elképzelhető, hogy olyan helyzetek adódnak, amikor a QP-k elutasítják egy ilyen megállapodás megkötését. Ha ez előfordul, fontos, hogy az Ön vállalata és az egyes minőségbiztosítók közötti megegyezésen dolgozzon, hogy a “minőségbiztosítótól a minőségbiztosítónak” szóló megállapodás szellemisége megmaradjon. Fontos továbbá, hogy ezt minden minőségügyi megállapodásba belefoglalják, hogy megkerüljék a QP-k kiadására gyakorolt bármilyen hatást.
Készítsen QP tanulmányi összefoglalót és ellátási lánctérképet
A Dynavax a QP-k értékelése során felfedezte, hogy minden QP előnyben részesíti a QP tanulmányi összefoglaló szervezését és formátumát, és egy előnyben részesített sablont bocsát az ügyfélvállalat rendelkezésére a használatra. A QP vizsgálat összefoglalójában fontos dokumentálni a klinikai vizsgálatra vonatkozó háttérinformációkat, beleértve a vizsgálati protokoll egy példányát is. Ezenkívül egy ellátási lánctérképet (lásd az ellátási láncra vonatkozó szabályozási elvárások diagramját) is be kell nyújtani.”
Understand Regulatory Expectations of your Supply Chain
“A hatóanyag és a gyógyszer teljes ellátási láncát a tanúsítási szakaszig dokumentálják és a QP rendelkezésére bocsátják. Ennek tartalmaznia kell a kiindulási anyagok, a gyógyszerkészítmény csomagolóanyagainak és a gyártási folyamat kockázatértékelése során kritikusnak ítélt egyéb anyagok valamennyi gyártási helyét. “4
A QP felszabadítását igénylő vizsgálati készítményről is kötelező háttérinformációkat szolgáltatni. Elvárják, hogy részletesen beszámoljon minden olyan gyártási helyszínről, beleértve az alvállalkozókat is, amelyekről úgy ítélik meg, hogy potenciális hatást gyakorolhatnak a termék minőségére, biztonságosságára és hatékonyságára. Ezt az ellátási láncra vonatkozó formális kockázatértékelés elvégzésével tisztázzák.
A gyógyszerhatóanyag (DS) esetében elvárják, hogy gyártási és vizsgálati információkat adjon meg. A gyógyszerkészítmény esetében az elvárások a következőkre terjednek ki: gyártási hely, jóváhagyott harmadik féltől származó vizsgálati helyek, termékkibocsátás, stabilitási/tartóssági vizsgálatok, klinikai csomagolás helyére vonatkozó információk, címkézési helyre vonatkozó információk, és természetesen tárolási információk.
Az auditjelentések, az auditadatok és a titoktartás hozzáférhetősége
Különös hangsúlyt kap az auditjelentések jóváhagyása a 16. mellékletben. A harmadik fél partnerekkel együtt gyártó szponzorok számára ez különösen nagy kihívást jelenthet, mivel az auditjelentések QP általi felülvizsgálata valószínűleg nem szerepel a harmadik fél partnerekkel kötött titoktartási megállapodásokban. Számítani kell a harmadik fél partnerek ellenállására, és egyensúlyt kell teremteni a QP felülvizsgálatának szükségessége és a harmadik fél aggodalmai között.
A jövőben, ha az EU-ban tervez vizsgálatokat végezni, a minőségügyi megállapodásba foglaljon egy záradékot, amely lehetővé teszi az auditjelentések QP általi felülvizsgálatát az olyan vizsgálatok esetében, amelyek az EU országaira is kiterjednek, és a QP által történő feloldás tárgyát képezik. Továbbá, amikor csak lehetséges, használjon QP-t a harmadik fél által végzett auditokhoz, hogy megkerülje az audit EU-s elfogadhatóságával kapcsolatos kérdéseket.
“A QP-nek hozzáféréssel kell rendelkeznie minden olyan dokumentációhoz, amely megkönnyíti az audit eredményének felülvizsgálatát és a kiszervezett tevékenységre való további hagyatkozást. “3
Az auditot alátámasztó adatokat az EU-n kívül található valamennyi telephely esetében be kell nyújtani. Az EU illetékes hatóságának követelményei:
- A beszállítói telephelyek auditjait az előző három évben kell elvégezni
- Auditokat uniós minőségbiztos végzi
- A kiindulási anyagok megfelelnek és a beszállítói lánc biztosított, beleértve a harmadik felek által végzett GMP-értékeléseket is
- A szükséges auditokat elvégezték, és az auditjelentések rendelkezésre állnak
- Az elvégzett gyártás és vizsgálat megfelel az EU GMP-nek
- A gyártási és vizsgálati folyamatok validálva vannak
- A változásokat értékelték és a vizsgálatokat elvégezték
Elhelyette, egy uniós minőségbiztosító nyilatkozata, amely megerősíti, hogy a telephely az uniós GMP-szabványok szerint működik, valamint a nyilatkozatot alátámasztó auditok dátuma.
QP kiadása
Az említett információknak a QP részére történő megadása után a termék kiadása mérlegelhető. Végső soron a QP-felszabadítás kétlépcsős folyamat:
1. lépés: “A képzett személy nyilatkozata a harmadik országokban gyártott vizsgálati készítmények EU GMP-vel való egyenértékűségéről (a 2001/20/EK irányelv 13. cikke (3) bekezdésének b) pontja)”. A nyilatkozatot a megbízó CTA-beadványával együtt kell benyújtani. A QP-nyilatkozatban a QP igazolja, hogy a tétel megfelel az EU GMP-szabványoknak és az EU CTA-nak. Ezzel a jóváhagyással a tételt a CTA jóváhagyását követően felszabadítják a vizsgálat szponzorának a vizsgálatban való felhasználásra.
2. lépés: Szponzor/szabályozói felszabadítás akkor történhet, ha a szponzor rendelkezik az összes szükséges jóváhagyással egy országból, ezáltal felszabadítva a tételt az adott ország számára. Az EU-n kívüli országok esetében a QP csak a GMP-szabványoknak való megfelelést igazolja, ami lehetővé teszi a QP-felszabadítást ezekben az országokban még a CTA-beadványok benyújtása előtt. Amikor a QP értesítést kap arról, hogy minden jóváhagyás megtörtént, a vizsgálati készítményt el lehet szállítani az EU-ban lévő helyszínekre, és a vizsgálat megkezdődhet.
Tanulságok
- Kezdje meg már most a 16. mellékletre való felkészülést
- Figyeljen az EU klinikai vizsgálatokra vonatkozó követelményeire korán
- Fogja át az ellátási lánc minden aspektusát, és dokumentálja teljes körűen
- Auditálja a teljes ellátási láncot a hatóanyag és a gyógyszerkészítmény egységessége érdekében
- Tárgyalja meg vállalata igényeit egynél több minőségbiztosítóval
- Foglalkozzon a kiválasztott minőségbiztosítóval (minőségbiztosítókkal) az uniós minőségbiztosítás kiadási folyamatának korai szakaszában
- Legyen tartalék minőségbiztosító(k) az előre nem látható vészhelyzetek esetére
.
Összefoglaló
A 16. melléklet még gyerekcipőben jár, és a minőségbiztosítók elvárásai tovább fognak fejlődni. Ne lepődjön meg, ha a QP elvárásai megváltoznak a QP kiadási folyamat során. Ezért írásba foglaljon mindent, frissítse a minőségügyi megállapodásait, hogy azok tartalmazzák a QP-k kiadási tevékenységeit, és ami a legfontosabb, legyen türelmes, és hagyjon elég időt.
Robert Bronstein
Direktor, klinikai kellékanyagok kezelése
Dynavax Technologies
- A QP-k felelősségének teljes listája az 1. szakaszban található.Az emberi és állatgyógyászati felhasználásra szánt gyógyszerek helyes gyártási gyakorlatára vonatkozó uniós iránymutatás 16. mellékletének 7. pontja: Minősített személy általi tanúsítás és a tételek felszabadítása http://www.gmp-compliance.org/guidemgr/files/V4_AN16_201510_EN.PDF
- QP és QP közötti megosztott felelősségek 1.4. szakasza.3 Az emberi és állatgyógyászati felhasználásra szánt gyógyszerek helyes gyártási gyakorlatára vonatkozó uniós iránymutatások, 16. melléklet: Minősített személy általi tanúsítás és a tételek felszabadítása
- A harmadik felekre támaszkodó auditok 2.2. szakasz IV, Az emberi és állatgyógyászati felhasználásra szánt gyógyszerek helyes gyártási gyakorlatára vonatkozó uniós iránymutatások, 16. melléklet: Minősített személy általi tanúsítás és a tételek felszabadítása
- A beszállítói lánc 1. szakasz.7.2, EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release