Sygdomme
Angstforstyrrelser og svær depression
Foreslået anxiolytisk funktion af centrale CRF2-receptorer
En hypotese vedrørende funktionen af centrale CRF2-receptorer er, at de udøver en anxiolytisk virkning ved at modregulere de anxiogene virkninger, der frembringes af CRF1-receptoraktivering Kishimoto et al (2000), Bale og Vale (2004), Reul og Holsboer (2002). Hypotesen om, at CRF2-receptoraktivering virker anxiolytisk og/eller antidepressivt, støttes af følgende resultater: (1) Mus med en målrettet deletion af CRF2-receptorgenet udviste øget angst- og/eller depressionslignende adfærd efter udsættelse for stressparadigmer i laboratoriet, samt overdreven ACTH-frigivelse Bale et al (2000), Bale og Vale (2003), Coste et al (2000), Kishimoto et al (2000). I modsætning hertil udviste homozygote CRF1-receptor knockout-mus markant reduceret CRF- og stressinduceret ACTH-sekretion og ingen angstlignende adfærd Bale og Vale (2004), Coste et al (2001a), Heinrichs og Koob (2004). (2) Administration af den selektive CRF2-receptorantagonist antisauvagine-30 øgede angstlignende adfærd hos forsøgsdyr Kishimoto et al (2000). (3) Administration af et CRF2-receptor antisense-oligonukleotid øgede angstlignende adfærd Isogawa et al (2003). (4) Administration af en selektiv CRF2-receptoragonist mindskede angstlignende adfærd Valdez et al (2002), Valdez et al (2003), Venihaki et al (2004).
Foreslået anxiogen/depressiv rolle for centrale CRF2-receptorer
Andre undersøgelser tyder på, at central CRF2-receptoraktivering spiller en vigtig rolle i forbindelse med at fremme angst- og depressionslignende adfærd Takahashi (2001), Takahashi (2002), Hammack et al (2002), Amat et al (2004). Denne hypotese får støtte fra følgende undersøgelser: (1) Intracerebroventrikulær (icv) injektion af en selektiv CRF2-receptoragonist øgede angstlignende adfærd Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Pelleymounter et al (2002), Pelleymounter et al (2004), Valdez et al (2003). (2) Intracerebroventrikulær eller stedspecifik injektion af en CRF2-receptorantagonist mindskede angstlignende adfærd Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Bakshi et al (2002), Takahashi et al (2001). (3) Stedspecifik central administration af et CRF2-receptor antisense oligonukleotid reducerede angstlignende adfærd Ho et al (2001). (4) Intracerebroventrikulær administration af en selektiv CRF2-receptorantagonist vendte et CRF-induceret anoreksivenisk adfærdssyndrom bestående af nedsat lokomotorisk aktivitet, øget fryseadfærd, øget piloerection og nedsat fødeindtagelse Pelleymounter et al (2000). (5) Intra-dorsal raphe nucleus (DRN) administration af en selektiv CRF2 receptor antagonist dosisafhængigt blokerede de adfærdsmæssige virkninger af uundgåeligt chok (dvs. indlært hjælpeløshed), mens en selektiv CRF1 receptor antagonist var uden virkning Hammack et al (2003b). Endvidere forårsagede administration af den selektive CRF2-receptoragonist urocortin 2 dosisafhængigt de adfærdsændringer, der er forbundet med uundgåeligt chok Hammack et al (2003b). Intra-DRN-injektion af lave doser CRF, som måske fortrinsvis aktiverer CRF1-receptorer, blokerede de adfærdsmæssige virkninger, der blev frembragt af intra-DRN-injektion af urocortin 2 Hammack et al (2003a).
Abnormale CRF-receptorsignalering og humane affektive lidelser
Individer med følgende lidelser eller ængstelige personlighedstræk udviser markører, der er forbundet med hyperaktive CRF-systemer: Arborelius et al (1999), Keck et al (2004), Gold et al (1986), Zobel et al (2000); panikforstyrrelse Abelson og Curtis (1996a), Abelson og Curtis (1996b), Coplan et al (1998), Wedekind et al (2000), Bandelow et al (2000), Leyton et al (1996); affektive forstyrrelser i forbindelse med negative tidlige livsoplevelser Heim og Nemeroff (1999), Heim et al (2004), Rasmusson et al (2000); pædiatrisk trækangst Kagan og Snidman (1999); posttraumatisk stresslidelse (PTSD) hos voksne og børn Bremner et al (1997), Rasmusson et al (2000), Carrion et al (2002). Selv om forskning har antydet, at hypersekretion af CRF og CRF1-receptorsensibilisering på grund af mangelfuld homolog desensibilisering i centralnervesystemet bidrager til patofysiologien ved svær depression og angst Arborelius et al (1999), Dautzenberg og Hauger (2002), Gold et al (1986), Zobel et al (2000), er der kun lidt viden om bidraget fra unormal CRF2-receptorsignalering til menneskelige angst- og depressive lidelser.
Kardiovaskulære sygdomme
Agonist-induceret aktivering af hjertets CRF2(b)-receptorer har vist sig at udøve anti-apoptotiske og kardioprotektive virkninger på kardiomyocytter under iskæmi/reperfusionsskade via ERK1/2-p42/p44 MAP kinase- og PI-3 kinase-veje Brar et al (2000), Brar et al (2002a), Brar et al (2002b), Brar et al (2002a), Brar et al (2002b), Brar et al (2004b). Den kardiobeskyttende virkning af CRF2(b)-receptorsignalering er blevet forbundet med nedsat ekspression af et specifikt kalciumuafhængigt fosfolipase A2-enzym og en opregulering af mRNA- og proteinniveauerne af den mitokondrielle ATP-følsomme indadrettede rektificerende kaliumkanal Kir6.1 muligvis via en MEK1-mekanisme Lawrence et al (2002b), Lawrence et al (2003). Urocortin 1-induceret CRF2-receptoraktivering kan beskytte kardiomyocytter mod hypoxi/reoxygenering ved at inducere ekspression af det cytoprotektive varmechokprotein hsp90 via en MEK1/2-mekanisme Brar et al (2002a). For nylig forbedrede infusion af urocortin 2 til aktivering af CRF2(b)-receptorer i hjertet betydeligt venstre ventrikelfunktion og hjerteydelse i kardiomyopatiske mus Bale et al (2003), Bale et al (2004). Disse vigtige resultater tyder på, at selektive CRF2-receptoragonister potentielt kan være terapeutiske hos patienter med akut myokardieinfarkt eller kongestiv hjertesvigt. CRF2(b)-receptorsignalering via PI-3-kinase og Akt-vejen kan imidlertid udøve hypertrofiske såvel som kardioprotektive virkninger på hjertet Chanalaris et al (2005). Endvidere er der blevet påvist et højere udtryk for urocortin 1 i venstre ventrikel hos patienter med dilateret kardiomyopati Nishikimi et al (2000). Derfor kunne udviklingen af CRF2-receptoragonister med høj kardiobeskyttende og lav hypertrofisk virkning føre til en ny farmakoterapi til hjertebehandling.
Andre perifere lidelser
Da urocortin 3 kan stimulere pancreatisk sekretion af insulin og glukagon via en CRF2-receptormekanisme Li et al (2003), kan CRF2-receptoragonister have potentielle roller i behandlingen af diabetes. Mens massen af atrofierede skeletmuskler øges betydeligt hos vildtype-mus, der behandles med sauvagin, er CRF2-receptor knockout-mus ikke i stand til at øge skeletmuskelmassen efter atrofi Hinkle et al (2003). Derfor kan behandling med CRF2-receptoragonist være potentielt gavnlig ved at vende udtynding af skeletmuskulaturen.